호모시스틴뇨증, 출산, 심혈관질환, 대장암, 어린이 백혈별은 비타민B9(엽산) 유전자 MTHFR과 관련이 있다

연구에 따르면 MTHFR 유전형에 변이를 가지고 있는 개인은 어떤 장애와 질병에 대해서 위험이 증가되는데 특히 비타민B 결핍과 연관이 있었습니다.


1, 호모시스틴뇨증(homocystinuria) 질환은 신체가 메치오닌(methionine)이라는 아미노산의 대사 과정 중 시스타치오닌(Cystathionine) 합성 효소의 장애에 의해 발생되는 선천성 대사 질환으로 정상적인 사람들에 비해 적어도 40개의 MTHFR 돌연변이를 가지고 있으며, 이들 돌연변이는 MTHFR은 단일 아미노산 변화에 따른 것입니다

이러한 변화는 효소의 기능에 손상을 입히고 일부 효소를 비활성화 시킵니다. 또한 돌연변이로 인해서 효소의 기능이 비정상적이고 다른 효소를 생산하게 됩니다.

결국, MTHFR효소에 돌연변이가 발생하면 호모시스테인은 메치오닌으로 전환되지 못하게 됩니다. 결국 호모시스테인은 혈류에 쌓이게 되고 메치오닌의 양은 감소하게 됩니다. 그리고 과도한 호모시스테인 일부는 소변으로 배설 됩니다. 관련 질환으로 근시, 녹내장, 녹내장, 혈전증 등이 있습니다.



2, 2003년 이화여대 장남수(식품영양학과).김영주(의대 산부인과) 교수팀은 임신 24~28주된 건강한 임신부 177명을 대상으로 체내 MTHFR 유전자의 돌연변이와 비타민B의 영양상태가 호모시스테인 농도에 미치는 영향을 조사했습니다.
논문에 따르면 임신부 177명 중 MTHFR 유전자의 염기 쌍이 정상인 경우는 33.3%, 한 개 염기에 돌연변이가 생긴 경우가 49.2%, 두 개 모두 돌연변이가 생긴 경우가 17.5%에 달했는데 혈중 호모시스테인 농도는 이 유전자의 돌연변이가 심할수록 높았습니다.

하지만, 유전자에 돌연변이가 있는 경우라도 비타민 B의 영양 상태가 좋은 임신부는 호모시스테인 수준이 낮았으며 비타민B의 영양상태가 좋지 않으면 반대로 호모시스테인 농도가 높아지는 것으로 조사됐습니다.
이 가운데서도 엽산의 영양상태는 호모시스테인 농도와 가장 관련이 컸는데 엽산의 영양상태가 나쁠수록 호모시스테인 농도가 높아지는 상관성을 보였습니다.
특히 돌연변이가 없는 유전자에 비해 두 개의 염기 모두 돌연변이인 임신부는 엽산 영양상태에 더 큰 영향을 받았으며 비타민 B12는 유전자 돌연변이에 관계없이 혈중 호모시스테인 농도에 영향을 미쳤습니다.
연구팀은 임신 중 호모시스테인 수준은 유전자의 돌연변이 형태에 따라 최고 69%에서 최저 21%의 상관성을 보였다 바람직하지 못한 임신 결과를 막기 위해 MTHFR 유전자 검사를 받아본 뒤 엽산과 비타민B군의 영양 상태를 조절하는 것이 좋다고 말했습니다. 



3, 심혈관질환(Cardiovascular disease)의 경우에는 2002년 네덜란드에서 Wageningen 대학인간의 영향과 역학에 실린 MTHFR677C>T 다형성 및 관상동맥 질환의 위험에 관한 메타 분석과 미국 필라델피아 펜실베니아 대학 약리 학과에서 실시한 MTHFR 유전형과 죽상 질병과의 관계 그리고 스웨덴 Kalmar 대학에서 의과 대학에서 실시한 MTHFR 유전자 변이와 고호모시스테인 관계에 관한 메타분석을 실시했습니다


이렇게 임상 시험에서 실시한 3개 자료를 독립적인 메타 분석을 통해 분석한 결과 MTHFR 유전형 변이와 심혈관 질환 사이에서는 상관 관계가 있었습니다.


먼저, 2002년 네덜란드에서 Wageningen 대학 인간의 영향과 역학에 실린 MTHFR677C>T 다형성 및 관상 동맥 질환의 위험에 관한 11,162명 환자와 12,758 대조군을 대상으로한 메타 분석 연구에서는 MTHFR “TT” 유전형이 “CC” 유전형에 비해서 관상동맥 심장질환 위험이 16% 높았습니다

2001년 미국 필라델피아 펜실베니아 대학 약리 학과에서 실시한 MTHFR 유전형과 죽상 질병과의 관계에 대한 Kluijtmans et al 등이 환자 1,857명과 대조군 2,842명을 대상으로 실시한 또 다른 메타 분석에서도 “TT” 유전형의 환자에게서 혈관이 끈적끈적한 젤 양상으로 침착물이 생기면서 혈전(피떡)이 생겨 혈관을 막는 죽상동맥혈전이 유의하게 높게 나타났고 이 죽상동맥혈전은 이형접합체(heterozygotes) 에서도 관찰되었습니다


그러나 스웨덴 Kalmar 대학에서 의과 대학에서 실시한 MTHFR 유전자 변이와 고호모시스테인 관계에 대해서 환자 5,869명과 대조군 6,644명을 대상으로 3번째로 실시한 메타분석에서는 심혈관 질환 증가 위험이 “TT” 유전형과 연관이 있는지에 대해서는 명확하지 않았습니다.

그러나 “TT”유전형을 가지고 있는 사람은 “CC”유전형을 가진 사람들에 비해 혈장 호모시스테인 수치는 2.6μmol/L (25%)높게 나타났습니다.

결론적으로, 메타 분석을 통해 “TT” 유전형을 가진 사람은 고호모시스테인혈증과 심혈관 위험 증가와 연관되어 있음을 알 수 있었습니다.



4, 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)허혈성 뇌졸중의 독립적 위험 인자로 알려져 있습니다. 이러한 고호모시스테인혈증을 일으키는 강력한 원인으로 MTHFR C677T 유전자 다형성이 있습니다. 그러나 MTHFR 유전자 다형성이 고호모시스테인혈증과 관련이 있음은 입증이 되어 있지만 이러한 유전자 다형성과 허혈성 뇌졸중과의 관련성에 대해서는 최근까지도 상반된 결과들이 보고되어 왔습니다

그런데 2004년에 Casas 등이 이제까지 진행된 연구들을 대상으로 메타 분석(meta-analysis)을 하였고, 그 결과 677TT 유전자형과 허혈성 뇌졸중 사이에는 뚜렷하게 유의한 상관 관계가 있었다고 보고하였습니다. MTHFR 유전자의 677번째 nucleotide에서 동형접합성 변이(TT)를 가진 경우에는 정상 유전자(CC)를 가진 경우보다 MTHFR 효소의 활성도가 50% 이상 감소하게 되고 이러한 이유 때문에 혈중 호모시스테인의 농도가 25% 정도 높아진다고 알려져 있습니다.  Homocysteine studies collaboration 그룹에서는 호모시스테인 농도를 25% 낮추면 뇌졸중의 발생을 19% 낮출 수 있다고 하였고, Wald 등은 메타분석을 통해 호모시스테인의 농도가 5μmol/L 상승하면 뇌졸중의 발생이 59% 증가하고 하루 엽산 0.8 mg을 섭취하여 호모시스테인 농도를 3μmol/L 낮추면 뇌졸중의 발생 위험도가 24% 감소하였다고 보고하였습니다.


다음은 이화여자대학교 의과대학, 신경과학교실에서 연구한, 허혈성 뇌졸중에 관한 내용입니다.

호모시스테인 농도를 3가지 그룹으로 나누어서 비교해 보았을 때 농도가 높은 그룹은 낮은 그룹에 비해서 3.6의 위험도를 보였고, 중간 그룹은 1.7의 유의한 위험도 증가를 보였습니다. 그리고, MTHFR 유전자 위치 677 TT 유전자 변이는 정상 유전형인 CC에 비해서 2.2배 그리고 CC CT 유전형에 비해서는 1.7배의 허혈성 뇌졸중 위험도를 보였습니다.

혈중 호모시스테인의 농도가 높은 그룹 즉 11.8마이크로몰 이상이면서 TT 유전자 변이가 있는 경우는 호모시스테인 농도가 낮은 그룹 즉 8.8마이크로그램 이하에 속하면서 정상 유전자인 CC를 가지는 경우에 비해 허혈성 뇌졸중의 위험도가 5.7 높았습니다.

고호모시스테인혈증이나 TT 유전자변이를 가진 경우에 허혈성 뇌졸중의 위험도가 유의하게 증가하였음을 알 수 있었고 특히 TT 유전자 변이와 고호모시스테인혈증을 동시에 가진 경우에는 위험도가 매우 높은 것으로 나타났습니다.



5, 시애틀 암연구 센터에 따르면은 MTHFR 유전형이 TT인 여성은 폐경 후 유방암 위험이 62%로 증가하는 것으로 나타났습니다.



6, 2001년 아일랜드 더블린 소재 성 제임스 병원과 트리니티 대학 임상 의학 교실 실시한 대장암(Colorectal cancer) 발병에 엽산 대사성 관련에 관한 연구에서 정상 수준 이하의 엽산을 보유한 개인은 대장종양 위험과 관련이 있다고 보고 했습니다

또한 미국 하와이 대학 암 연구 센터에서 비타민B 섭취와 대사 유전자 그리고 대장암 위험에 관한 연구에서 MTHFR 677 TT 유전형을 가지고 있는 환자가 비타민 B6나 비타민 B9을 많이 섭취하면은 적게 섭취하는 CC 유전형의 사람들 보다 대장암 위험이 50-60% 감소하는 것으로 나타났습니다.


1996년 하버드 대학 역학학과에서 실시한 MTHFR 다형성과 대장암 위험과의 관계에서는 MTHFR 유전형에 대해서 대장암 진단을 받은 남성 144명과 대조군 627명을 대상으로 혈액 샘플을 채취 확인해 보았습니다. 메티오닌이 높은 식사를 하는 사람과 알코올 섭취가 낮은 사람들에게서 대장암 위험이 낮았습니다. 대장암 위험과 메티오닌의 관계에서는 TT 유전형 사람이 훨씬 높았습니다. 그렇지만 TT 유전형을 가지고 있는 개인이 식이 형태로 메틸기 공급을 높여주면, 5,10-methylenetetrahydrofolate DNA 합성 동안 nucleotide pools이 불균형을 방지하여 대장암 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다.


1999년 솔트레이크시트 소재 유타대학에서 실시한 MTHFR와 식사 그리고 대장암에 관한 연구에서는 MTHFR TT 유전형인 사람이 높은 수치의 비타민 B6, B9, B12를 복용하면 적게 복용하는 CC 유전형의 사람들 보다 대장암 위험 30-40% 감소했습니다. 특히 위부 종양이 낮았습니다. 이 같은 결과들은 MTHFR 유전형에 따른 비타민 B6, B9, B12 복용 여부가 대장암에 서로 다른 감수성을 가짐을 시사하고 있습니다.



7, MTHFR 돌연변이는 혈중고호모시스테의 원인 뿐만 아니라 MTHFR 활성은 세로토닌(serotonin), 도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine) 등의 신경물질 생산에도 직접적인 영양을 줍니다.

그리고 정신분열증(=조현병), 조울증(=양극성장애), 파킨슨병 및 혈관성 치매, 파킨슨 병 등은 MTHFR 유전자에 하나 이상의 돌연변이와 관련이 있습니다

불면증, 신경과민, 건망증, 내인성 우울증(외부 사건에 대한 반응으로 나타나는 것이 아니라 그 사람의 고유한 특성으로 인한 우울증), 기질성 정신병(뇌와 척수의 기질적 병변에 의해서 야기되는 만성 정신병), 말초 신경 장애, 척수 질환 및 하지 불안 증후군 등도 MTHFR 효소 결핍에 의해 영향을 받는다는 사실이 다양한 연구를 통해 밝혀졌습니다. 또한, MTHFR C677T 동형 접합 유전자형는 백인 이외 대부분의 인종에서 전조 편두통에 대한 위험 증가와 관련이 있습니다

다른 메타분석에서는 C667T 변이가 우울증 감수성 증가와 관련이 있다는 사실도 알았습니다

위와 같은 사실을 비춰봤을 때 MTHFR 돌연변이와 신경 전달 물질의 생성 사이의 간접적인 연결을 이해하는 것은 우울증 치료 약물로 엽산 보충제를 보조로 사용할 가능성을 열어두고 있습니다.



8, 일부 연구는 MTHFR 돌연변이와 뇌전증(=간질), 터너 증후군(성염색체이상으로 생긴 증후군으로 상염색체 수는 이상이 없으나 성염색체수에서 1개가 결손되어 X0 형태), 불임, 염증성 장질환 등과 관련성이 있는 것으로 보고 있습니다. 특히 염증성 장질환에 관련해서 MTHFR 동형접합체(TT 유전형)를 가지고 있는 경우 크론병은 2.7, 궤양성 대장염은 2.8 위험이 높은 것으로 보고되고 있습니다.


9, 어린이 백혈병과 MTHFR관계에 대한 연구 내용을 알아보겠습니다.

연구 기관은 미국 캘리포니아대학과 영국 런던에 위치한 암 연구소와 스코틀랜드 에딘버러대학 등의 과학자들이 공동으로 수행했으며 연구 결과는 미국의 저명한 학술지인 국립과학원 저널에 발표한 내용입니다.

연구 대상은 영국인 어린이 백혈병 환자 253명을 세 부류의 아유형으로 구분한 다음 유전자 염기 서열 분석 기술을 적용해 각 부류에 속한 환자들의 DNA를 조사를 했습니다. DNA 조사의 목적은 각 부류의 환자들에서 특정 효소의 유형이 서로 다르게 나타나는가를 결정하는 위한 것입니다.

참고로 어린이 백혈병의 아유형(subtype)은 염색체(chromosome)에 나타나는 이상의 차이를 근거로 구분하는데 각 유형의 예후 다를 뿐만 아니라 치료 방법에 있어서도 차이를 갖습니다. 그러나 아직까지 어린이 백혈병의 원인이 자세하게 규명되어 있지 않기 때문에 치료 과정에서 원하지 않았던 심각한 의학상의 문제가 발생하는 경우도 보고되어 있습니다.

결국, 비타민의 일종인 엽산을 대사하는 수십 개의 효소 가운데 하나인 MTHFR 효소의 유형에 따라 백혈병 아유형의 발병 위험이 결정된다는 사실을 확인할 수 있었습니다.


신경관 결함과 비타민 B9(엽산) 대사 유전자 MTHFR와 관련성

비타민 B9(엽산)중요한 이유는 유전자인 MTHFR가 중요한 질병에 직•간접 관여하기 때문이다.

비타민B9(엽산) 결핍 원인으로 생기는 질병과 약물과 상호 작용.

비타민B9(엽산)의 중요한 특징 및 대사과정에 대해서 알아보자.


이 글을 공유하기

댓글(0)

Designed by JB FACTORY