신경관 결함과 비타민 B9(엽산) 대사 유전자 MTHFR와 관련성

▣MTHFR과 관련된 주요 질병으로 신경관 결함(Neural Tube defect)이 있습니다.

먼저, 미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로, 신경관 결함에 관련된 유전자들은, 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과, 신경관 결함과 관련된 유전자 수는 총 190개가 있는 것으로 나타났습니다. 이 가운데 MTHFR 유전자가 1위로 132편의 출판물 수를 차지했습니다. 따라서 MTHFR 유전자가 신경관 결함 질병에 있어서 매우 중요한 유전자라는 사실을 확인할 수 있었습니다.

그러면은 신경관 결함과 MTHFR 유전자와는 어떤 관련성이 있는지 대해서 알아보겠습니다. 신경관 결함과 관련하여 가장 잘 연구 되어진 다형성은 MTHFR 유전자의 단일 DNA 

뉴클레오티드(nucleotide) 변화입니다. 구체적으로 677위치(677C>T) 에서 뉴클레오티드 시토신(cytosine)이 뉴클레오티드 티이민(thymine)으로 바뀐 것을 말합니다.

이것은 MTHFR 형태가 높은 온도에서 활성이 감소되는 것과 같은 일반적인 변이의 결과입니다.

위치 677에서 C에서 T로 바뀌는 다형성을 가지고 있는 사람들 가운데 특히 유전적인 변화에 2개의 복사본(예 유전형 “TT”)을 가지고 있는 사람들의 경우에는 MTHFR 효소 활동의 저하로 인해서 혈액 내 호모시스테인 수준이 상승됩니다. 신경관 결함을 가지고 있는 신생아나 그들 어머니에 대한 MTHFR 유전자 다형성에 관해서 연구하고 있는 과학자들은 아직까지 어떻게 해서 유전적 변이가 뇌와 척수에 영향을 미치는지에 대해서는 알지 못하고 있는 실정입니다.

단지 신경관 결함 위험의 증가는 유전자 MTHFR가 엽산 대사 과정에서 처리하는 능력 차이와 관련성이 있지 않나 생각하고 있습니다. 

결론적으로 MTHFR 유전자 변이로 인해서 엽산을 처리하는 능력이 떨어지면은 몸에서는 엽산이 부족하게 되고 이로 인해서 신경관 결손이 발생하는 것입니다.

비록 MTHFR 유전자 다형성이 신경관 결함 위험 증가와 관련 있고 이러한 변이는 전세계 인구 집단에서 나타나는 공통된 특징이기도 합니다.

MTHFR 유전자 다형성을 가지고 있는 대부분의 사람들은 신경관 결함을 가지고 있지 않으며 다형성을 가지고 있는 아이들 또한 일반적으로 영향을 받지 않습니다.

결국 MTHFR 유전자의 변화를 일으키는 요인들은 많은 유전적 요인과 환경적 요인처럼 복잡한 조건들에 의해서 발생한다는 점입니다.

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▣신경관 결함과 관련된 연구들에 관해서 알아보겠습니다.

MTHFR 다형성과 신경관 결함(Neural Tube defect) 사이에는 유의한 연관성을 시사하는 상당한 증거가 있습니다.

네덜란드에서 Nijmegen 대학 소아과 병원에서 MTHFR “T” 유전형 돌연변이가 신경관 결함과의 연관성에 관해서 1.273명을 대상으로 한 메타 분석에서 “TT”유전형이 척추 신경관 결함과 연관성이 있는 것으로 나타났습니다.

또한 연구 집단의 대상 가운데 8.4%가 TT 유전형을 가지고 있었는데 이 돌연변이 형태는 어머니 경우 1.9배 이고, 환자는 1.5배 높았습니다.

신경관 결함을 가지고 있는 미국 백인 175 가족과 관련이 없는 대조군 195 가족을 대상으로 한 연구에서 부모를 제외하고 “TT” 유전형을 가지고 있는 환자에게서 신경관 위험이 2.13배 증가 되는 것으로 보고되었습니다.

유사한 결과가 다른 연구에서도 보고 되었는데 43명의 척추 갈림증과 무뇌증 환자를 대상으로 프랑스에서 소규모로 실시한 연구에서 유의한 상관 관계를 발견하는데 실패했지만, 심각한 신경관 결함을 가지고 있는 환자를 대상으로 한 조사에서 결함을 가지고 태어난 신생아와 MTHFR 다형성과는 연관성이 있었습니다.

1999년 캐나다 McGill대학 소아과에서 MTHFR 유전적인 다형성과 메티오닌 합성, 적혈구 엽산 수준이 사이에는 신경관 결함과 중요한 상호작용이 보고되었습니다. 결과적으로 MTHFR “TT” 유전형인 사람이 엽산 수치가 낮은 조건에 있는 경우 신경관 결함 위험이 환자는 13.4배 그리고, 어머니는 3.28배 높아지는 것으로 나타났다.

주목할만한 연구를 아일랜드에서 실시했습니다. 신경관 결함의 26%는 MTHFR 변이 형태가 동형접합(TT)내지 이형접합(CT)이라는 사실입니다. 

또한 인도 남부 다운 증후군 환자의 어머니의 MTHFR C677T 다형성 빈도가 2.6배 증가되어 있음을 관찰할 수 있었습니다.

비록 철저한 분석과 결론은 아직까지는 불분명하지만, 선천성 심장 질환을 가지고 있는 아이도 어머니나 아이 중 한 명은 MTHFR 돌연변이와 연관되어 있다고 연구되었습니다.

여기 중요한 점은 TT 다형성 유병율을 비교한 결과 대조군 어머니는 10%인 반면에 환자 어머니 22%로 높게 나타났고 관상 동맥 질환을 가지고 있는 신생아는 그렇지 않은 신생아에 비해 CT나 TT유전형이 3.7배 많았습니다. 관상동맥질환을 가진 자녀를 둔 어머니도 CT나 TT유전형을 가질 가능성이 높았습니다. 

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▣특정 출생 결함 질병들에 대해서 알아보겠습니다.

MTHFR 유전자의 여러 변이는 즉, 다형성은 신생아의 뇌와, 척수 발달 과정에서 발생되는 신경관 결함 위험과 관련이 있습니다.

1, 무뇌증(anencephaly)은 신경관 결손의 가장 일반적인 유형 중의 하나로, 뇌의 대부분이 부족하거나 두개골 형성이 완벽하지 않은 상태를 말합니다.

2, 척추 갈림증(spina bifida)은 다른 말로 이분척추라고도 하며, 태아가 발달하는 과정에서 등뼈 즉 척추가 완전하게 만들어지지 못하고 쪼개져서 생기는 선천성 척추 결함을 말합니다. 좁은 의미에서는 신경 발생 중 신경판이 관의 형태로 형성되는 발생 과정에서 신경판의 양끝이 가운데서 적절히 붙지 못하여 생기는 중심 봉합선 봉합장애로 생긴 척수 장애입니다.

3, 무이증 다른 말로 소이증이 있습니다. 무이증은 아기의 귀의 출생 결함을 말합니다.

4, 선천적으로 윗입술이 갈라지는 구순열과 뚫린 정도가 입천장에만 국한되어 있는 구개열이 있습니다.

5, 뇌류 다른 말로, 뇌 탈출증이 있습니다. 신경관결손으로 두개골이 열린 사이로 뇌실질이 돌출되어 있는 기형입니다.

6, 두개골 유합증은 유아의 두개골이 너무 빨리 자라서 붙게 되면 뇌를 눌러 뇌가 자라지 못하거나 두개골이 이상하게 형성되어 미용상 좋지 않은 경우입니다.

7, 위벽파열은 복벽이 결손되어 그 부분을 통해 장이 탈장되는 것을 말하며 거의 항상 오른편에 위치합니다.

8, 요도밑 열림증은 요도구멍이 배에서 끝나거나 정상적인 요도 구멍보다도 앞에서 끝나는 외부 수컷 생식 기관의 선천적인 기형입니다.

9, 배꼽류는 앞 복벽의 선천적 결손으로 인해 복강내 기관이 양막과 복막에 싸여 제대의 기저부로 탈장되는 질환입니다.

10, 다운 증후군은 21번 염색체가 정상인보다 1개가 많은 3개가 존재하여 정신 지체, 신체 기형, 전신 기능 이상, 성장 장애 등을 일으키는 유전 질환입니다.

태생기 초기에 신경관이 비정상적으로 발달하여 뇌나 척수에 생기는 결손입니다.

인도 남부에서 다운 증후군 자녀가 있는 어머니의 MTHFR 다형성이 2.6배 높은 것으로 조사되었습니다. 모든 신경관 결합의 26%는 MTHFR 유전자 변이로 발생합니다. 예를 들면은 유전형이 CT나 CC형을 가지고 있는 경우입니다.

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▣선천성 심장질환 유형에 대해서 알아보겠습니다.

선천성 심장 질환은 어머니와 자녀 중 한 명이 MTHFR 유전자 돌연변이와 연관이 있는 것으로 나타났습다.

1, 심방 중격 결손은 좌우 양심방 사이의 중격 즉 중간 벽에 구멍 즉 결손이 있는 경우를 말합니다.

2, 방실 중격 결손은 우심방과 좌심방 그리고 우심실과 좌심실의 경계 부위를 이루는 방실 중격에 결손이 다양한 형태로 나타나며 약 20%정도를 차지합니다.

3, 대동맥 협착은 대동맥의 어느 한 부분이 선천적으로 좁아져 있는 질환으로 일반적으로 가슴 대동맥이 주로 침범되며 적은 수에서 하부 가슴 대동맥이나 복부 대동맥에서 발생할 수 있습니다.

4, 폐동맥 폐쇄는 폐동맥 판막이 막이나 근육으로 막혀 혈류가 우심실에서 폐동맥을 통하여 폐로 나가지 못하는 질환입니다.

이 밖에도 MTHFR 유전자 다형성은 일반적으로 다양한 질병의 원인에 대한 위험 인자로 간주하여 연구되고 있습니다. 여기에는 심장질환, 뇌졸중, 고혈압, 자간전증, 녹내장, 정신장애, 특정 형태의 암 등이 포함됩니다.

이처럼 MTHFR 유전자 변이는 엽산을 처리하는 과정에서 MTHFR 효소의 능력의 변화에 의해 신경관 결함의 위험을 증가시킵니다. 그러나 전세계 많은 사람들이 MTHFR 유전자 변이를 가지고 있다고 하더라도 자신과 자녀가 신경관 결함을 가지는 것은 아닙니다.

또한, 신경관 결함 장애를 가지고 있는 사람들에 대한 MTHFR 유전자 변이와 함께 여러 연구들을 종합적으로 분석하여 실시 했지만 MTHFR 유전자 역할에 대해서는 아직은 불분명합니다.

호모시스틴뇨증, 출산, 심혈관질환, 대장암, 어린이 백혈별은 비타민B9(엽산) 유전자 MTHFR과 관련이 있다

비타민 B9(엽산)중요한 이유는 유전자인 MTHFR가 중요한 질병에 직•간접 관여하기 때문이다.

비타민B9(엽산) 결핍 원인으로 생기는 질병과 약물과 상호 작용.

비타민B9(엽산)의 중요한 특징 및 대사과정에 대해서 알아보자.