GSTM1 효소와 질병들(유방암, 대장암, 전립선암, 퇴행성 관절염, 조산, 자궁 경부 종양)②

다양한 유전자 변이와 유방암 관계에 대해서 알아보겠습니다.

어머니나 자매 중 유방암이 있는 경우 유방암의 위험은 1.5~4배 이상 높아집니다.

GSTM1이나 GSTT1 유전자에 한가지 결함이 있는 여성의 경우에는 유방암의 위험도가 증가합니다.

GSTM1과 GSTT1 유전자가 동시에 결함이 있는 경우 유방암 발생의 위험도가 2배 이상 증가합니다.

임신한 적이 없거나 늦은 연령에 임신을 하는 임신력의 고위험 여성군일 경우 GSTM1, GSTT1 유전자형 등의 이상으로 인해서 유방암 위험이 15배까지 증가합니다.

에스트로겐 수용체 XbaI 유전자에서 XX 유전자형의 경우는 음주를 하는 여성인 경우 또한 임신력의 고위험 여성군일 경우 유방암 위험이 4배까지 증가합니다.

참고로, DNA 수리 시스템에서 ATM, XRCC1 , RAD 52 & Hmlh1 유전자 다형성 등이 있습니다.

 

2005년 Low등은 125명의 폐경기 여성을 대상으로 한 연구에서 에스트로겐 수용체 유전자 다형성에 따라 식이 이소플라본 섭취량이 혈중 여성에 주로 존재하는 성호르몬인 에스트라디올 (estradiol) 농도에 미치는 영향이 다르게 나타남을 보고하였습니다.

혈중 에스트라디올 농도는 폐경기 여성의 유방암 위험도와 매우 밀접한 상관 관계가 있으므로 이소플라본 섭취가 유방암 발병에 미치는 영향이 각 개인의 에스트로겐 수용체 유전자형에 따라 달라짐을 알 수 있습니다.

 

GSTM1 유전자 유방암에 대한 관련 연구들을 정리했습니다.

단지 높은 위방암 위험은 GSTM1 결실을 가지고 있는 여성들입니다. 

GSTM1 결실은 특히 폐경기 이후 여성들에서 중요하게 제안 되고 있습니다.

더 많은 분석을 통해 유방암 위험은 백인과 아시아 여성에게 있어서 GSTM1 널(NULL) 유전형을 가지고 있는 것과 연관이 있었습니다.

GSTM1 널(NULL) 유전형은 유방암 위험 인자이며 내부 악성 유방암과도 연관이 있었습니다.

GSTM1 다형성은 유방암 여성의 예후 인자로 제안되고 있습니다.

한국인을 대상으로 하는 저유전성 유전자 연구에서는 음주와 GSTM1 및 GSTT1 널(NULL) 유전자형, GSTP1 유전자, CYP19, CYP2E1 유전자 다형성으로 인해 유방암 위험이 1.5~4배 증가됨이 관찰되었습니다.

유전자간 상호작용으로 인해서도 유전자 발생에 영향을 준다고 보는데 GSTM1, GSTT1과 NAT 유전자, GSTM1, GSTT1, COMT 유전자의 동시 작용으로 인해 하나의 유전자가 유방암에 미치는 영향보다 더욱 유방암 위험성이 증가된다고 보았습니다.

 

 

2000년 박 등이 일반 인구에서 GST와 유방암 사이의 관계에 대한 연구를 실시 했었습니다.

아래 표와 같이 GSTM1과 GSTT1 유전자를 조사한 결과 유전자 2개 다 널(NULL)인 경우 유방암 위험이 2.2배 높게 나타났습니다.

표1	환자	대조군	위험비
No null	32 (17.0)	48 (26.5)	1.0 (ref.)
One null	108 (57.5)	95 (52.5)	1.7 (0.98-3.08)
Both null	48 (25.5)	38 (21.0)	2.2 (1.13-4.45)

 

가장 놀랄만한 사실은 폐경 전 여성이 GSTM1과 GSTT1 유전형에서 널(NULL)이 

1개인 경우는 유방암 위험이 1.8배 높았다는 점입니다.

GSTM1과 GSTT2 2개 유전자 모두 널(NULL)인 경우는 유방암 위험이 5.3배 증가하였습니다.

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네 번째, 대장 종양(Colorectal Neoplasms)과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 대장 종양과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과 대장 종양과 관련된 유전자는 총 1501개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데 KRAS 유전자가 737편의 논문이 출판되어 1위를 차지했습니다.

KRAS 유전자는 암 억제 유전자로서 폐암 관련 유전자인 EGFR 즉, 표피성장인자 수용체 신호에서 중요한 역할을 하며 KRAS 유전자에 돌연변이가 생기면 upstream input에 관계없이 유전자 활성화가 되어 세포의 성장과 분열을 촉진하여 발암 과정에 기여합니다. 이 유전자의 돌연변이는 폐암의 경우 15∼30% 외에도 췌장암은 90% 대장암은 30~60% 담도암은 14~38% 등에서 흔히 관찰됩니다. 참고로 KRAS 유전자검사에 대해서도 건강보험이 적용되어 대장암 환자는 검사비용의 5% 약 7500원에서 1만원만 부담하면 됩니다. 그리고 MTHFR 유전자가 4위로 198편, GSTM1 유전자가 114편으로 10위 차지했습니다.

 

GSTM 유전자와 대장암 관련 연구들을 알아보겠습니다.

대장 암에서 GSTM1 유전자 다형성 역할과 관련하여 44개 연구 즉 대장암 환자 11,998명, 대조군 17,552명에 대해서, 포괄적인 메타 분석 실시 결과 백인 인구에서 GSTM1 널 유전형을 가지고 있으면 대장 암 위험을 증가 것으로 나타났습니다. 반면에, 중국인을 대상으로 한 연구에서는 중요한 관련성이 없는 것으로 나타났습니다. 

흡연에 관한 분석에서는 GSTM1 유전자와 흡연과의 상호 관계는 없었지만 대장암과의 위험은 보고 되었습니다. 그렇지만 다른 연구에서는 GSTM1 유전형과 흡연과의 상호관계가 있음을 제안하고 있습니다.

이처럼 GST 효소의 몇몇 유전자 다형성은 효소 활성을 감소시켜 대장암 등의 소화기계 관련 암과 산화 스트레스에 민감한 폐암 등에 위험도를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.

또한 GSTT1 결핍 유전자형은 대장암 발병 위험도를 증가시키고 GSTM1 결핍 유전자형은 대장암, 폐암, 유방암 등에 위험도를 증가시킵니다.

 

GSTM1 결핍과 야채 섭취 관련성입니다.

배추과의 채소에 함유되어 있는 isothiocyanates류 즉 인체 내 해독물질을 강화시키는 식물성 화학물질의 섭취량이 높은 경우 GSTM1 결핍 유전자형이 대장암의 발병 위험에 미치는 영향을 조절하는 것으로 알려져 있습니다.

GSTM1 결핍 유전자형을 가진 대상자에서 엽록 채소나 생채소의 섭취 비율이 높을수록 DNA 산화 산물의 생성 정도가 낮아지고 GSTM1 와일드 형태의 유전자형을 가진 경우에는 이러한 역의 상관관계가 존재하지 않음을 보였습니다.

GSTM1 결핍 유전자형을 가진 경우 베타 카로틴, 비타민 E, 나이신, 칼륨 등의 영양소 섭취량이 DNA 부가물 생성량을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

결국, 산화적 스트레스에 의한 DNA 산화 산물의 생성은 특정 암에 대한 직접적인 위험 요인은 아니지만 거의 모든 종류의 암에 대해 전반적인 위험요인으로 작용합니다.

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다섯 번째, GSTM1 유전자와 전립선암 관련성에 대한 연구 내용을 알아보겠습니다.

GSTM1 유전자 다형성은 전립선암 민감성에, 연관이 있음을 보여줍니다. (Cai et al., 2014).

GSTM1 널 유전형과 전립선암 재발 위험 사이에 연관 가능성이 명확하다는 사실을 제시했습니다.

GSTM1 활성 유전형은 특히 위험이 높은 종양 환자에서 좋은 예후의 지표가 될 수 있을 것이라는 사실을 보고했습니다.

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여섯 번째, GSTM1과 퇴행성 관절염에 대한 연구 내용을 알아보겠습니다.

관절염의 발생에 유전적인 원인이 관련되어 있다는 증거가 최근 밝혀지고 있습니다. GST 유전자는 몸 안의 발암물질, 화학독성물질, 기타 다른 여러 유독 물질의 해독에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려지고 있으며 산화적 스트레스에도 관여하는 것으로 알려지고 있습니다.

이와 관련해서 한국인 퇴행성 관절염 환자에서 퇴행성 관절염의 발생과 GST 유전자 다형성의 연관관계를 알아보기 위해 실시한 연구입니다.

발표지는 대한스트레스학회입니다.

대상은 퇴행성 관절염 환자 111명과 대조군 537명의 GSTM1과 GSTT1 유전자의 다형성을 분석했습니다.

그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

GSTM1 유전형이 널을 가지고 있는 퇴행성 관절염 환자가 대조군에 오즈비 값이 1.8154배 높은 것으로 나타났습니다.

GSTM1 유전형이 널을 가지고 있는 퇴행성 관절염 환자가 대조군에 오즈비 값이 1.9816배 높은 것으로 나타났습니다.

GSTM1 유전자와 GSTT1 유전자를 동시에 분석한 결과 두 개의 유전자가 모두 결핍된 군이 두 개의 유전자를 모두 갖고 있는 군에 비해서 오즈비가 2.1685배 높았습니다

결론적으로 GST유전자 다형성이 한국인 퇴행성 관절염 환자에서 퇴행성 관절염의 발생과 연관되어 있음을 나타내고 있습니다.

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일곱 번째, GSTM1 유전자와 조산에 대한 연구 내용을 알아보겠습니다.

비만 여성이 특정 유전자 형태를 가지면 조산 위험이 최대 6.1배까지 높아진다는 연구입니다.

연구기관은 이대 목동병원 산부인과 김영주 교수팀입니다.

대상은 임신부 468명을 임신 24~28주에 혈액을 채취해 유전자 검사를 실시했습니다.

그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

체질량지수 즉, BMI가 30이상인 여성 가운데 파라옥소나제 유전자형 중 GG형과 AG형을 가지면 조산아를 분만할 위험도가 정상에 비해 각각 6.19배와 4.41배 높은 것으로 나타났습니다.

화학물질 분해 유전자 즉 GSTM1 유전자를 보유하지 않은 임산부의 경우는 조산의 위험도가 1.55배 증가하는 것으로 나타났습니다.

김영주 교수는 조산아의 경우 폐의 성숙이 덜 되는 등 여러 합병증으로 생명이 위험할 수 있다며 미리 조산의 위험성을 파악함으로써 이를 대비할 수 있다고 말했습니다.

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여덟 번째, 자궁경부 종양과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로, 자궁경부종양과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과 자궁경부종양 관련된 유전자는 총 376개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데 TP53 유전자가 84편의 논문이 출판되어 1위를 차지했습니다. 그러면은 TP53 유전자가 무엇인지 알아보겠습니다.

세포들은 자신이 암세포로 바뀌면 자살을 유도하는 일련의 정교한 스위치를 갖고 있습니다. 

이런 스위치 중에서 가장 유명하고 중요한 유전자가 1979년에 발견된 17번째 염색체의 짧은 팔에 위치한 TP53 유전입니다. (=tumor protein 53)

이 유전자는 세포의 비정상적인 행동을 감지하고 다른 유전자들에게 비정상적 세포의 자살을 유도하도록 지시를 내리는 유전자입니다.

또한 세포의 성장을 촉진하는 유전자인 종양 유전자이고 이들의 스위치는 생의 대부분의 기간에 반드시 꺼져 있어야만 하는데 스위치가 켜질 경우 종양 억제 유전자인 TP53이 작동됩니다. TP53 유전자의 돌연변이는 암의 결정적인 특징이며 사람에게 나타나는 모든 암의 55%가 잘못된 TP53에 의한 것입니다.

TP53에서 첫 문자 p는 protein을 의미하며 53은 53kDa 의 분자량을 얘기합니다. 즉, p53이라는 것은 53kDa의 protein이라는 의미입니다.

 

자궁암의 절대 다수를 차지하는 자궁경부암의 주요원인은 유전자 이상이라는 사실이 국내 의사에 의해 세계 최초로 밝힌 연구 내용입니다.

연구기관은 카톨릭의대 강남성모병원 산부인과 김진우 교수.

발표지는 미국부인종양학회에 낸 한국여성들의 효소 유전자 다형성이 자궁경부암의 유전적 감수성에 미치는 영향이라는 논문입니다.

대상은 1995년 10월부터 97년 1월까지 강남성모병원에 온 정상여성 256명과 자궁경부암 환자 181명입니다.

검사방법은 혈액 1밀리리터씩 뽑아 DNA를 추출한 다음 유전자를 검사를 실시했습니다.

결과적으로 자궁과 질을 연결하는 자궁 입구의 암인, 자궁경부암에 걸릴 위험성이, 발암물질을 해독하는 유전자인 GSTT1과, GSTM1 두 가지가 없는 여성은 정상여성에 비해 위험도가 9배 정도 높은 것으로 관찰되었습니다.

 

다음은 GSTM 원 유전자와 관련해서 임상 연구한 내용들을 정리해 보았습니다.

한국인 환자를 대상으로 한 연구에서 GSTM1 유전자가 없는 사람은 재생 불량성 빈혈이 일반 사람들에 비해서 많이 발생했습니다.

참고로 재생 불량성 빈혈은 골수에서 충분한 혈액 세포를 만들어 내지 않는 치명적인 질병으로 적혈구(산소를 운반), 백혈구(면역), 혈소판(혈액 응고를 도움)등에서 수치가 낮습니다.

호주 백인을 대상으로 한 연구에서는 GSTM1 널 유전형을 가지고 있는 사람은 일광성 각화증(검버섯) 위험이 증가하는 것으로 조사되었습니다.

참고로 일광성 각화증은 만성적으로 자외선에 노출되어 생기는 피부 질병으로 일광 노출을 잘 받는 안면, 귀. 팔. 손에 많이 발생합니다.

썬텐과는 달리 자외선 피폭으로 DNA 변이가 생겨서 발생하며 방치할 경우 피부암이 될 가능성이 있습니다.

GSTM1 다형성 효과에 대한 메타 분석 결과 GSTM1이 널인 경우 담배를 피울 시 폐암 위험이 증가합니다.

GSTM1 유전형과 대장암 그리고 식이요법과의 상호 관계가 있는 것으로 나타났습니다.

GSTM1 널 유전형을 가지고 있는 사람이 브로콜린 같은 야채를 먹으면 대장 선종 같은 질병을 방어해주거나 낮춰주는 것으로 나타났습니다.

참고로 대장 선종은 대장 안쪽 면에 생기는 작은 혹으로 대장암의 시초가 될 수 있는 

종괴입니다.

GSTM1 다형성은 자궁 경부암 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

GSTM1 유전적 다형성과 대장 위험은 상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다.