폐암 관련 유전자 XRCC1

XRCC1 유전자 정식 명칭과 위치에 대해서 알아보겠습니다.
XRCC1 유전자의 정식 명칭은 “X-Ray Repair Complementing Defective Repair In Chinese Hamster Cells 1”이며, X-Ray Repair Cross-Complementing Protein 1, DNA Repair Protein XRCC1, RCC 등으로도 등으로도 불리어집니다.

XRCC1 유전자는 19번 염색체 긴 팔(q) 13.31에 위치해 있습니다. 단백질 표기법으로는 19q13.31 또는 19:43553422이라고도 합니다. 

더 정확하게 말하면 19번 염색체 염기 쌍 43,543,040∼43,580,473에 위치하고 있습니다.

단일 염기 다형성 즉 SNP 배열은 보시는 영문 배열과 같습니다.
GAGGCCGGGGGCTCTCTTCTTCAGC[C/T]GGATCAACAAGACATCCCCAGGTGA

붉은 색으로 표기 내용은 염기 시토신이 티민으로 치환된 것을 말합니다.

 

※ SNP(단일염기다형) : Single Nucleotide Polymorphism.

왜 우리 집안 사람들은 나이가 갓 서른만 넘게 되면 다른 집안 사람이 육십은 되어야 날만한 흰머리가 나고 또 나이가 서른도 안되었는데 머리가 빠져 고민을 해야 하나? 

어떤 사람은 간염에 걸리고도 쉽게 치유가 되는 반면 또 어떤 사람들은 간경화, 간암과 같은 치명적인 질병으로 진행되는데 왜 그럴까?

이런 개인적 유전적 다양성의 실체는 무엇인가? 바로 SNP (단일 염기 다형성; Single Nucleotide Polymorphism)인 것입니다.

SNP(스닙[snip]으로 발음하기도 함)는 인간 유전체에서 1000개의 염기마다 1개 꼴로 나타나는데 이에 의하여 개인의 유전적 다양성이 발생합니다.

즉 DNA사슬의 특정 부위에 어떤 사람은 A(아데닌)를 가지고 있는 반면 어떤 사람은 C(씨토신)를 가지고 있는 것입니다.

이런 미세한 차이(SNP)에 의하여 각 유전자의 기능이 달라질 수 있고 이런 것들이 상호 작용하여 서로 다른 모양의 사람을 만들고 서로 다른 질병에 대한 감수성의 차이를 만들어 냅니다. 즉 간암에 걸리는 사람과 걸리지 않는 사람간의 유전적 차이를 찾아낼 수 있다면 무슨 이유에서 간암에 대한 감수성이 달라지는지의 기능을 알아낼 수 있게 됩니다. 그렇게 된다면 이를 이용하여 간염의 예방이나 치료에 사용되는 약품을 개발할 수 있을 것이라는 것이 인간유전체 연구의 궁극적인 목적인 것입니다.』

 

다음은 XRCC1 유전자 변이 개요에 대해서 알아보겠습니다.

XRCC1 유전자에 관한 가장 일반적인 연구는 코돈(codon) 194에서 아르기닌(Arginine)이 트립토판(Tryptophane)으로 치환(Arg194Trp)된 형태입니다.

다시 말해 XRCC1은 총633개의 아미노산으로 구성되어 있는데 이 가운데 코돈 194번째 위치에 있는 아르기닌 CGG가 트립토판 TGG로 바뀐 것을 말합니다.

참고로 아르기닌은 간에서는 체내 암모니아를 제거하기 위하여 요소의 합성과정이 일어나는데 이때 아르기닌이 요산 사이클에서 요소로 분해됩니다.

그리고 아르기닌은 상피세포, 뇌신경세포, 중성구, 산화질소 생성에도 반드시 필요합니다. 또한 혈압, 장 운동의 조절, 혈소판의 응고, 식균세포의 기능에 관여하는 산화질소의 전구체로서 중요한 역할을 합니다.

트립토판은 뇌가 혈청 중에 함유되어 혈관 수축 작용을 하는 세로토닌을 분비하여 안정 효과를 일으킵니다.

또한 스트레스, 초조함, 절망감을 일으키는 요소를 억제하며 뇌가 노르에피네프린을 생산할 때 사용합니다.

식욕조절과 멜라닌 생산에 관여하고 근육을 강화시켜주며 지방을 분해합니다. 치매증에 효과가 있으며 영아 성장 발육과, 성인질소대사에 필수적입니다.

 

뉴클레오티드(nucleotide)상에서는 26304번 위치에서 시토신이 티민으로 치환된 형태를 말합니다.

다시 말해서 XRCC1 194번 위치에 아르기닌 CGG가 있습니다. 

이 가운데 첫 번째 시토신이 티민으로 치환되면 전혀 다른 아미노산인 트립토판이 만들어 지게 됩니다. 이렇게 염기가 바뀌게 되면은 원하는 단백질이 만들지 못하게 되고 심혈관 질환을 비롯한 여러 형태의 암이 발생하게 됩니다. 

결국 자신의 특정 유전자에서 변이 여부를 미리 파악하는 것은 질병 예방 차원에서 중요하다고 할 수 있습니다.

 

다음은 XRCC1 유전자를 포함해서 손상된 DNA 복구는 어떤 과정을 통해서 이루어지는지에 대해서 알아보겠습니다.
DNA 복구의 시작은 우선 세포주기를 중단하고 이에 관련된 단백들이 DNA 복구 경로를 활성화시키고 DNA 복구 단백들을 손상된 부위로 이동시키며 전사 반응을 활성화 시킵니다.
이 과정에서 손상이 중대할 경우에는 세포 소멸의 과정을 유도하게 됩니다.

그러면은 DNA 복구 경로에는 어떤 방식이 있는지 알아보겠습니다.
•뉴클레오티드 절제 복구가 있습니다.
뉴클레오티드 절제 복구 경로는 약 37개의 유전자가 관여하며 대표적인 유전자로는 ERCC1, ERCC2, XPD, ERCC4, XPF 등이 있습니다.
•염기 절제 복구가 있습니다.
염기 절제 복구는 약 40여 가지의 유전자가 관여하며 대표적인 유전자로, XRCC1이 있습니다.

•미스매치 복구가 있습니다.

미스매치 복구 경로는 약 26개의 유전자를 포함하며 DNA 복제과정에서 야기된 일차적으로 잘못 짝지어진 뉴클레오티드를 교정하며 Hmsh2, Hmlh1 등의 유전자가 관여합니다.

•이중 가닥 DNA 중단 복구가 있습니다.

전리 방사선이나, 활성 산소, 화학물질 등에 의해 유발되는 이중가닥 DNA 중단 복구 경로에는 상이 말단 결합과 상동 재조합의 과정을 거치며 30여 가지의 유전자가 관여되며 대표적으로 BRCA2와 XRCC2가 있습니다.

 

XRCC1 염색체 19q,13.2 유전자 다형성 종류에 관한 내용입니다.

•26304 위치에서 시토신이 티민(C→T)으로 치환된 형태가 있습니다. 

이 형태는 코돈 194^th (exon6)에서 아미노산 아르기닌이 트립토판(Arg→Trp)으로 바뀐 것을 말합니다.

•27466 위치에서 구아닌이 아데닌(G→A)으로 치환된 형태가 있습니다. 

이 형태는 코돈 280^th (exon9)에서 아미노산 아르기닌이 히스타민(Arg→His)으로 바뀐 것을 말합니다.

•28152 위치에서 구아닌이 아데닌(G→A)으로 치환된 형태가 있습니다. 

이 형태는 코돈 399^th (exon10)에서 아미노산 아르기닌이 글루타민(Arg→Gln)으로 바뀐 것을 말합니다.

 

DNA 복구 유전자인 XRCC1 유전자에 대해서 보다 자세하게 알아보겠습니다.

XRCC1 유전자와 같은 DNA 수리 인자들은 산화적 손상으로부터 신체를 부분적으로 재생할 수 있습니다.

DNA의 산화적 손상은 세포 사멸과 종양 형성의 원인이 될 수 있습니다.

이러한 원인을 방지하기 위해서 DNA 복구 유전자가 작용합니다. 예를 들면 염기의 제거와 복구 경로에는 XRCC1이 중요한 역할을 합니다.

XRCC1 유전자는 산화된 지질이 DNA와 상호 작용 할 때 손상을 제거해 줍니다.

결국, XRCC1 유전자는 그 자체가 DNA를 수정해 주는 효소는 아니지만 산화된 DNA 손상 부위에서 염기의 제거와 복구 경로 과정에서 다양한 단백질과 함께 핵심적인 역할을 수행합니다.

 

그러면은, 뉴클레오티드 손상 부위 삭제 후, 수리과정에 대해서 간략하게 알아보겠습니다.

DNA 손상은 환경적인 요인과 정상적인 대사 활동으로 인한 요인이 맞물려 세포 하나당 매일 1,000개에서 1,000,000개 가량의 속도로 일어납니다. 손상되는 DNA의 양은 전체 60억 염기 서열 또는 30억 염기 쌍으로 구성된 인체 게놈의 0.000165%에 불과하지만 종양억제 유전자와 같은 중요한 유전자가 손상되어 회복이 불가능해졌을 때에는 세포의 정상적인 기능을 기대할 수 없게 되며 종양이 형성될 위험 또한 높아지게 됩니다.

참고로 DNA 손상은 환경에 의한 방사선 같은 물리적으로 혹은 화학적으로 DNA구조의 변화를 초래하는 현상을 말합니다.

1, DNA 손상 부위 제거를 시작합니다.

보시는 이미지에서처럼 2개 사슬 가운데 한 개 사슬 부위의 티민 염기가 손상을 입었습니다. 이러한 경우, G G T T A T 부위를 잘라냅니다. 이때 DNA 글리코실라제가 염기 손상 부위를 잘라내는 기능을 합니다. 참고로, DNA 글리코실라제는 단지 해를 입은 염기 만을 잘라내는 기능이 있습니다.

2, 뉴클레오티드 삭제 됩니다.

 G G T T A T 염기가 삭제 된 후 C T C만 남게 됩니다.

3, 뉴클레오티드 대체를 시작합니다.

대장균은 DNA 폴리머라제1이 진핵세포는 DNA 폴리머라제 베타가 염기를 첨가하고 핵산 분자를 결합하는 효소인 리가아제가 틈을 메웁니다.

DNA 폴리머라제 베타는 주형 DNA로부터 데옥시 리보뉴클레오타이드 삼인산(ATP)을 이용해 상보적 DNA 가닥을 합성하는 효소를 말합니다.

4, 마지막으로, 뉴클레오티드 결합이 완성합니다. 손상 염기인 G G T T A T가 수리 완료 됩니다.

이처럼 뉴클레오티드 손상 부위 삭제후 수리 과정에서 XRCC1 유전자 코돈 194에서 아르기닌이 트립토판으로 치환되는 다형성은 염기 제거와 복구 경로에 효율성을 증가 시켜줍니다.

왜냐하면은 염기 제거와 복구 경로는 DNA 손상에 따른 돌연변이 생성을 방지해 주고 담배 연기 같은 돌연변이를 유발하는 화합물에 노출된 세포를 보호해 주기 때문입니다.

이러한 연구는 2003년 Wang 등은 담배연기 돌연변이 모델로 사용되어지는 항암항생물질인 블레오마이신(bleomycin)에 노출된 후 관찰한 결과에서 밝혀졌습니다.

•XRCC1에서 CC 유전형 세포를 가지고 있는 사람은 염색체 이상이 적게 가지고 있었습니다.

하지만 XRCC1에서 CT나 TT유전형을 가지고 있는 사람의 세포는 훨씬 많은 염색체 이상을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.

참고로, 블레오마이신은 항종양 항생제에 속하는 항암제로 천연 물질로부터 만들어졌습니다. 이들 약물은 세포 주기 중 DNA, RNA 단백 합성을 저해하여 항암 효과를 나타냅니다. 이 약은 피부암, 두경부암, 식도암, 자궁경부암, 악성 임파종, 갑상선암, 편평세포암 등의 치료에 주로 사용되지만 다른 종양 치료에도 사용될 수 있습니다.

 

XRCC1 유전자와 상호 작용하는 단백질에 대해서 알아보겠습니다.

XRCC1 유전자는 PNKP, POLB, LIG3, PARP1, APTX 등과 같은 다양한 단백질과 서로 상호작용을 합니다.

그러면은 각 유전자들에 대해서 알아보겠습니다.
•PNKP 유전자는 폴리뉴클레오티드 키나아제 스리 포스파타아제(polynucleotide kinase 3'-phosphatase)의 약어입니다.
PNKP는 방사선이나 산화적 손상으로 인한 DNA 손상에 따른 복구에 관여하는 유전자로 염색체 19q 13.3∼q13.4에 위치하고 있습니다.
관련 질병으로는 소두종, 발작, 발달 지연, 안구 운동 상실증 등이 있습니다.

•POLB 유전자는 폴리머라제 (DNA directed), 베타(Polymerase (DNA directed), beta)의 약어입니다.
POLB는 DNA나 RNA 염기 제거와 복구에 관여하는 중합효소(polymerase : DNA, RNA 형성의 촉매가 되는 효소) 효소이며 염색체 8p11.2에 위치하고 있습니다.

관련질병으로는 골수아세포, 베르너(Werner)증후군, 가족성 선종성 용종증, 암(폐암, 방광암, 난소암, 유방암) 등이 있습니다.

•LIG3는 DNA 리가제(DNA Ligase 3)의 약어입니다.

LIG3는 유전자는 단백질 제거와 복구에 관여하며 염색체 17q11.2부터 Q12까지 위치하고 있습니다. 리가아제는 핵산 분자를 결합하는 효소라는 뜻입니다. LIG3 유전자와 관련 질병으로는 폐 종양, 유방종양, 비소세포폐암, 대장 종양, DNA 손상 등이 있습니다.

•PARP1은 폴리 ADP 리보오스 포리머라제(Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1)의 약어입니다.

PARP1 유전자는 DNA 손상으로부터 종양과 같은 변환을 방지하고 세포회복과 조절 과정에도 관여하는 유전자로 염색체 1q41부터 Q42까지 위치하고 있습니다.

PARP1 유전자와 관련 질병으로는 폐 종양, 유방종양, 대장종양, 위장종양, 백혈병 등이 있습니다.

•APTX는 아프라탁신(Aprataxin)의 약어입니다.

APTX 유전자는 세포핵에 위치하고 있으며 뇌나 척수, 그리고, 근육 등 다양한 조직에서 생산되며 DNA와 RNA 수리에 관여하는 유전자로 염색체 9p13.3에 위치하고 있습니다. APTX와 관련 질병으로는 안구운동 실행증과, 운동실조증 그리고 저 알부민혈증 등이 있습니다.

 

XRCC1 인종 및 지역간 변이 빈도에 대해서 알아보겠습니다.

부적합 유전형 TT의 경우에는 한국인은 32%, 중국인은 27%, 미국 백인은 6%, 미국 

히스패닉은 12%, 미국 흑인은 4%, 이탈리아인은 9%, 이집트인은 5%인 것으로 나타났습니다.

이와 같은 결과를 봤을 때 한국인의 경우에는 최고 낮은 미국 흑인에 비해서 부적합 비율이 8배 높았습니다.

또한 변이 형태인 CT 유전형과 적합 형태인 CC 유전형의 경우에는 한국인은 52%, 중국인은 47%, 미국 백인은 12%, 미국 히스패닉은 23%, 미국흑인은 8%, 이탈리아인은 17%, 이집트인은 10%인 것으로 분석되었습니다.

결국 XRCC1 유전형은 인종 및 지역간 변이 빈도가 상당히 차이가 나고 특히 동양인의 경우에는 다른 인종에 비해서 부적합 유전형 비율이 높은 것을 알 수 있었습니다.