GSTM1 효소와 질병(폐종양, 유방종양)①

포유류 세포질에 있는 GST는 최소한 22개의 유전자로부터 8가지 분류의 GST가 생산되는 것으로 알려져 있고 인간에게는 알파(Alpha), 시그마(Sigma), 뮤(Mu), 파이(Pi), 테타(Theta) 등의 5종류의 효소군이 있습니다. 그리고, 뮤(Mu)에는 GSTM1, GSTM1L, GSTM2, GSTM3, GSTM4, GSTM5 등 6가지가 있습니다. 이 가운데 5가지 유전자에 대해서 어떤 질병들이 연관되어 있는지 미국 질병 통제 예방 센터의 자료를 토대로 알아보겠습니다.

 

GSTM2(glutathione S-transferase mu 2/muscle)와 관련된 질병들입니다.

GSTM2와 관련된 질병 수는 총 19개가 있는 것으로 나타났습니다.

대표적인 질병으로는 유방 종양이 3편으로 1위를 차지했습니다. 유방 종양 다음으로는 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 심리적 스트레스, 부종, 만성 신부전증, 2형 당뇨병, 대사 증후군, 간 종양 등이 있었습니다.

 

GSTM3(glutathione S-transferase mu 3/brain)와 관련된 질병들을 알아보았습니다.

GSTM3와 관련된 질병 수는 총 89개였습니다.

대표적인 질병으로 폐 종양이 총 14편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 폐 종양 다음으로는 대장 종양이 2위로 10편을 차지했습니다. 3위는 편평 상피 세포암으로 8편, 4위부터 8위까지는 입종양, 알츠하이머병, 두경부 종양, 방광 종양으로 각각 5편을 차지했습니다. 그리고 유방 종양, 후두 종양, 뇌 종양 등이 4편의 출판물 수가 있는 것으로 분석되었습니다.

 

GSTM4(glutathione S-transferase mu 4)와 관련된 질병들을 알아보았습니다.

GSTM4와 관련된 질병 수는 총 21개였습니다.

대표적인 질병으로, 류마티스 관절염이 총 2편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 류마티스 관절염 다음으로는 유방 종양이 2위로 2편을 차지했습니다. 다음으로는 심혈관 질환, 폐종양, 고혈압, 전립선 종양, 인지 문제, 관상 동맥 질환, 심리적 스트레스, 부종, 만성신부전증 등의 순으로 나타났습니다.

참고로, 같은 출판물 수에 따라 순위가 달라지는 이유는 출판물 수 이외에도 메타분석 연구 내용이 포함되어 있기 때문입니다.

메타분석이란 동일하거나 유사한 주제로 연구되어진 많은 연구물들의 결과를 객관적으로 그리고 계량적으로 종합하여 고찰하는 연구방법을 말합니다. 즉 메타분석은 문헌연구가 갖는 제한적인 여러 가지 한계를 넘어서 개별 연구결과들을 통계적으로 통합 또는 비교하여, 포괄적이고 거시적인 연구 결론을 이끌어 낼 수 있는 연구방법 입니다.

 

GSTM5(glutathione S-transferase mu 5)와 관련된 질병들을 알아보겠습니다..

GSTM5와 관련된 질병 수는 총 23개였습니다.

대표적인 질병으로 유방 종양이 총 2편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 유방 종양 다음으로는 고혈압 2위로 2편을 차지했습니다. 다음으로는 전립선 종양, 심리적 스트레스, 황반 변성, 급성 골수 백혈병, 폐 종양, 대사 증후군, 대장 종양, 관상동맥 질환 등의 순으로 나타났습니다.

 

가장 중요한 GSTM1(glutathione S-transferase mu 1)과 관련된 질병들에 대해서 알아본 결과 관련된 질병 수는 총 466개였습니다.

대표적인 질병으로 폐 종양이, 총 171편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 

폐 종양 다음으로는 유방 종양이 2위로 116편을 차지했습니다.

3위는 편평세포암으로 115편, 4위는 대장 종양으로 99편, 5위는 방광 종양으로 90편, 6위는 DNA 손상으로 88편, 7위는 위 종양으로 69편, 8위는 전립선 종양으로 64편, 9위는 천식으로 57편, 10위는 선암으로 54편 등의 순위를 차지하고 있었습니다. 

그 이외에 두경부 종양, 입 종양, 식도 종양, 간 종양, 남성 불임, 자궁 내막증, 비소 세포 폐암, 자궁 경부 종양 등이 있습니다.

 

중요한 점은 GSTM1 유전자가 폐 종양, 편평상피세포암, 선암 등과 같은 폐와 관련된 질병에 위험 인자라는 점입니다. 이 부분은 뒤편 폐암에서 다시 다루겠습니다.

또한, GSTM1 유전자는 다른 GSTM 유전자들과 비교해서 5배 많은 질병들과 연관이 되어 있다는 사실을 알 수 있습니다.

 

GSTM1과 관련된 주요 질병들.

첫 번째로, GSTM1과 관련된 질병으로 폐 종양에 대해서 알아보겠습니다.

먼저, 미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 폐 종양과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 

폐 종양과 관련된 유전자는 총 1491개인 것으로 나타났습니다.

가장 많이 출판물된 유전자는 EGFR 유전자였습니다. EGFR은 에피더멀 그로스 팩터 리셉터(epidermal growth factor receptor)의 약어입니다. 

우리 몸은 단백질이 중요한 기능을 하는데 단백질은 결국 유전자가 제대로 유지되어야 정상적인 기능을 합니다. EGFR은 세포 내에 자극을 전달하는 중요한 수용체 단백질이고 이를 만들어내는 유전자에 돌연변이가 있으면 단백질에 변형이 생기고 이로 인해서 암이 발생하게 됩니다. GSTM1 유전자의 경우에는 4위로 174편이 출판되었으며 XRCC1 유전자가 5위로, 151편의 출판물 수를 차지했습니다.

 

그러면은 GSTM1과 폐암은 어떤 관련성이 있는지에 대해서 알아보겠습니다.

외부 유해 물질에 대해 해독 작용을 하는 대표적인 2단계 해독 효소로 글루타치온 S 트랜스퍼라제((glutathione S-transferase mu 1) 즉 GST을 들 수 있습니다. 1단계 해독효소는 망간SOD2입니다.

해독하는 방법은 GST 효소가 여러 종류의 발암 물질에 글루타치온(glutathione)을 결합시켜 독성 물질을 해독합니다. 예를 들면. 담배 연기 속에는 1,000여 가지의 화학 물질들이 포함되어 있는데 이들 중 약 50여 가지의 물질들이 전구 발암 물질들이며 대표적인 발암 전구 물질들은 다환방향족탄화수소와 니트로소아민입니다.

 

참고로, 다환방향족 탄화수소를 영어로는 폴리사이클릭 아로매틱 하이드로카본((PAH : polycyclic aromatic hydrocarbons)이라고 하며 첫 이니셜을 따서 보통 PAH라고도 합니다. 

PAH는 세계보건기구(WHO) 산하 국제 암연구센터(IARC)가 지정한 일급 발암물질인 벤젠 등 각종 발암물질과 신경 독성물질 등 인체에 특히 해로운 유해 물질을 통칭하는 용어입니다. PAH는 주로 선박 폐유나 공장 폐수 등에서 나오는 난분해성 탄화수소 성분으로 암 또는 돌연변이를 유발하는 등 독성이 강한 물질을 말합니다.

그리고 니트로소아민(nitrosoamine)은 자연계에 널리 분포하는 발암 물질의 일종입니다. 야채, 과일, 음료수에 들어 있는 질산염은 체내에서 환원되어 아질산염이 되고 이것이 식품 내의 아민, 아미드류와 함께 위내에서 반응하여 니트로소아민을 생성합니다. 

약 300종이 알려져 있는데 동물의 여러 장기에 악성 종양을 형성합니다.

PAH와 니트로소아민 같은 발암전구 물질들은 인체 내에서 다양한 효소들에 의해 대사되어 발암물질로 활성화되고 이 발암물질들이 유전자에 결합하여 유전자의 변이를 일으키게 됩니다.

이렇게 하여 초래된 돌연변이는 인체에서 다른 효소들에 의해서 방어기전이 작동합니다.

 

유전자 돌연변이에 대한 방어기전은 다음과 같습니다.

돌연변이는 정상적으로는 P53 등이 동원되는 유전자 감시 기전과 유전자 교정기능에 의하여 교정 되거나 스스로 고사되어 버립니다.

참고로 p53은 인간의 암 억제 유전자로 잘 알려져 있으며 세포 내 DNA를 손상시키는 신호에 반응하여 다양한 하위 유전자의 발현을 조절함으로써 세포 주기를 조절하고 세포사멸을 유도함으로써 세포가 악성형질로 전환되지 않도록 보호해 줍니다.

 

발암물질들을 GST을 이용하여 결합 후 배설하거나 비활성화시킵니다.

그런데, GST 효소가 결손이 있으면 어떻게 될까요?

흡연자는 담배로 인한 발암물질의 해독작용에 결손을 가져오게 되어 폐암의 위험을 증가시키게 됩니다.

 

GST 효소가 결손에 대한 연구 결과들을 알아보겠습니다.

GSTM1 널(NULL) 유전형을 가진 흡연자들은 같은 널(NULL) 유전형을 가진 비흡연자에 비해 관상동맥질환 위험도가 높았을 뿐만 아니라 DNA 손상 정도도 높았습니다.

 

GSTM1 널(NULL) 유전형을 가진 젊은 성인에게서는 흡연으로 인해 발생되는 두경부 편평세포암종의 발생 위험이 유의적으로 증가하였습니다.

두경부 편평세포암종은 전 세계적으로 6번째 호발하는 암 종으로 흡연과 음주가 주요 

원인 인자로 알려져 있습니다. 구강 영역을 포함한 두경부 편평세포암종은 주요 암중 

5년 생존 율이 가장 낮은 암의 하나 입니다.

또한, GSTM1 널(NULL) 유전형을 가진 대상자들이 GSTM1 와일드 유전형을 가진 대상자들에 비해 흡연에 의한 DNA의 손상과 교란 수준이 유의적으로 높았습니다.

 

두 번째, 임신중 흡연과 태아의 건강 문제에 대해서 알아보겠습니다.

어머니가 임신 중 담배를 피울 경우 특정 유전자를 가진 어린이들은 장기적인 건강상의 문제를 갖게 될 위험이 특히 크다고 미국 과학자들의 연구내용입니다.
임신 중 흡연이 불임, 비만, 암, 자폐증 등 광범위한 의학적 문제와 관련이 있다는 사실은 이미 잘 알려진 것이지만 태아의 특정 유전자가 임신 중 흡연에 특히 민감하게 반응한다는 사실은 처음 발표된 것입니다. 

연구 기관은 서던 캘리포니아 대학(USC) 케크 의대입니다.

대상은 캘리포니아주 초등학교에 다니는 2천950명의 어린이들입니다.

연구방법은 어린이들을 상대로 입 속에서 세포 샘플을 채취 이들의 DNA를 분석하고 이들이 어머니 뱃속에 있을 때 어머니가 담배를 피웠는지 여부를 조사했습니다.
그리고 조사대상 어린이들 중 16%이상이 어머니가 임신 중 흡연을 한 것으로 나타났습니다.

연구진은 또 폐가 담배연기를 비롯한 이물질 제거능력을 갖게 해주는 단백질을 형성하는 GSTM1 유전자의 형태를 조사했습니다. 그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

GSTM1 유전자는 정상기능을 하거나 못하거나 하는 두 가지 형태로 존재하는데 정상기능을 못하는 변형 유전자를 두 개 갖고 태어난 어린이들은 폐를 보호하는 단백질이나 효소를 생성하지 못하며 조사에서 어린이들 중 45%는 GSTM1 변형 유전자를 갖고 있는 것으로 나타났습니다. 

 

변형 유전자 2개를 갖고 있는 어린이들은 여러 가지 호흡 장애를 겪고 있는 것으로 나타났는데 이 어린이들은 한해 동안 호흡 장애로 병원을 찾은 횟수가 일반 어린이들에 비해 거의 4배나 되며 숨이 찬 증세로 약물을 투여하는 경우는 2배 운동 후 숨 찬 증세로 고생하는 경우도 더 많은 것으로 조사됐습니다. 
연구진은 또 이들이 천식에 걸릴 위험이 일반 어린이들보다 70%나 많은 사실을 밝혀냈습니다. 
연구진은 이 같은 발견이 임신 중 흡연의 위험을 또 다시 입증하는 것이라면서 자궁 속의 경험이 어린이의 장기적 건강에 매우 중요하다는 것이며 특히 전체의 절반 가까이 되는 유전적으로 취약한 어린이들에게는 더욱 그러하다는 것을 말해준다고 강조했습니다. 

 

다음은 GSTM1 유전자와 흡연 그리고 폐암 관계에 대해서 알아보겠습니다.

GSTM1 유전자는 DNA에 결합하여 인체에 해로운 작용을 할 수 있는 물질을 해독하는 작용과 조직이 산화되는 막아주는 역할을 하는 효소이고 이 효소를 만드는 것이 GSTM1 유전자입니다.

GSTM1 유전자가 없는 경우 해독 작용을 할 수 없어 암의 발생 증가와 연관이 있습니다. 이와 관련된 연구 보고들로 GSTM1 유전자가 없는 흡연자에서 페암의 발생이 증가 된다는 보고가 이미 오래 전에 있었고, GSTM1 유전자가 제대로 존재하는 경우 폐에서 화학적으로 손상을 주고 암을 일으킬 수 있는 DNA변형을 막아 줄 수 있다고 하였습니다.

 

세 번째, 유방 종양과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 유방종양(Breast Neoplasms)과 관련된 유전자들은 분석해 보았습니다. 

그 결과 유방 종양과 관련된 유전자는 총 1801개인 것으로 나타났습니다. 가장 많이 출판된 유전자는 BRCA1과 BRCA2 유전자로 831편과 705편이 있는 것으로 분석되었습니다.

BRCA 유전자는 breast cancer susceptibility gene의 약어로 유방암 감수성 유전자 또는 breast cancer predisposition gene 즉, 유방암 성향 유전자를 뜻하는데 쉽게 말해서 암을 억제해주는 유전자라고 하며 BRCA1과 BRCA2 등의 두 종류의 유전자가 있습니다. BRCA1은 17번 염색체에, BRCA2는 13번 염색체에 존재하며 이 유전자에서 만들어진 단백질들은 우리 몸 속 DNA의 오류가 생기면 교정을 해주는 기능을 함으로서 암의 발생을 낮춰주는 것으로 알려져 있습니다

그리고 ESR1 유전자가 4위로 165편의 출판물 수가 있는 것으로 나타났으며 GSTM1 유전자가 7위로 113편이 출판된 것으로 분석되었습니다.

 

유방암 위험 요인들은 어떤 것들이 있는지 알아보겠습니다.

유방암의 위험요인에 대해서는 식이, 흡연, 음주 등의 생활습관 인자, 생식이나 임신과 관련된 요인, 환경적 노출 등과 같은 광범위한 환경 인자가 현재까지 잘 알려진 위험요인들이며 이들 요인의 질병기여도는 30~50%라고 생각하고 있습니다. 

이 외에도 BRCA1과 2와 같은 돌연변이 등의, 유전적 소인이 유방암의 5~10%를 설명할 수 있습니다. 그러나, 나머지 40~65%는 아직까지도 잘 알려져 있지 않은데 이는 유전과 환경의 상호작용, 유전자 간 관련성 및 단백체, 대사체 등 연구가 진행중인 분야와 관련되어 있을 것으로 생각하고 있습니다.

 

BRCA1, BRCA2 유전자의 돌연변이가 있을 경우 유방암에 걸릴 확률이 60∼80%에 달하며 발병시기가 빠르고 양쪽 유방암이 발생할 확률이 높습니다. 

BRCA 돌연변이가 있는 경우 난소암의 발병 확률도 20∼30%로 높아집니다. 

따라서 모든 유방암 환자 및 여성에서 BRCA 유전자 돌연변이 검사가 필요하지는 않지만 가족 중 유방암이 있는 경우 유전 상담을 통해 위험도를 평가한 후 위험도가 높을 경우에는 혈액을 채취하여 DNA 염기서열을 해독하여 BRCA 유전자를 분석하는 것이 바람직합니다. 

가족 중 유방암이 있는 여성이 유전자 검사를 통해 BRCA1, BRCA2 유전자의 돌연변이가 확인된 경우에는 이를 보인자라 하는데 보인자는 암의 예방과 조기 검출을 위해 주기적으로 유방 전문의의 진찰, 초음파, MRI 등의 영상 검사, 종양 표지자 혈액 검사, 난소암 검진을 시행하는 것이 추천됩니다.

흥미를 끄는 것은 남성은 유방이 없다고 생각해 가족 중 유방암이 자주 발생해도 상관없다는 생각을 하는 경우가 많으나 BRCA 돌연변이가 있는 경우 유방암 및 전립선암에 대한 주기적 검진이 필요하므로 남성도 유전자 검사를 고려해야 합니다. 

또 안젤리나 졸리의 예방적 유방 절제술이나 난소 절제술 포함에 대해선 BRCA 유전자의 돌연변이가 있는 경우 선택할 수 있는 예방 방법 가운데 하나 입니다. 그러나 모든 보인자에게 적용해야 할지는 환자나 가족이 느끼는 불안의 정도 등을 고려해 유방암 및 난소암 전문의와 면밀한 상담 이후에 결정해야만 합니다.

 

그러면은 왜 안젤리나 졸리가 유방절제술을 했는지 그 이유에 대해서 알아보겠습니다.

안젤리나 졸리는 BRCA원 변이를 갖고 있는 것으로 알려졌는데 그녀가 선제적 유방 절제 수술을 한 이유는 일단강력한 가계력 때문으로 보입니다. 안젤리나 졸리의 어머니는 56세에 난소암으로 사망했고 외할머니도 45세에 역시 난소암으로 사망했습니다. 그리고 그녀의 이모도 61세의 나이에 유방암으로 사망했습니다. 이런 가계를 미루어 보아 유전적 검사를 통해 위험 요소를 진단받고 수술을 한 것으로 보입니다.