PON1 효소와 질병들②(가족성 고콜레스테롤, 당뇨병, 신경학적 질병, 만성 신부전, 조산, 파라옥소나제 혈액 검사)

첫 번째, PON1과 가족성 고콜레스테롤(Familial Hypercholesterolemia : FH) 혈증에 대해서 알아보겠습니다.

일반적인 인구에서 가족성 고콜레스테롤 혈증은 상염색체상 우성으로 유전되는 질환으로 500명당 1명꼴로 나타납니다.

가족성 고콜레스테롤 혈증 질환은 LDL 수용체수의 감소가 특징이며 수용체 유전자 돌연변이 때문에 발생합니다.

고지혈증은 세계 보건기구(WHO) 분류에 따라 1형에서 5형까지 있으며 2형이 가장 일반적인 형태로 중성지방 수치 상승과 함께 LDL 콜레스테롤이 추가되어 나타나는 것으로 2형 A와 2형 B로 구분합니다.

가족성 고콜레스테롤 혈증 환자는 고지혈증 2B형에서는 적게 나타나고 대부분은 고지혈증 2A형에서 나타납니다. 2A 형태를 가지고 있는 많은 가족성 고콜레스테롤혈증에 환자는 조기에 동맥경화증을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.

 

그러면은 PON1과 가족성 고콜레스테롤 혈증은 어떤 연관이 있는지 알아보겠습니다.

HDL 농도 차이가 없음에도 불구하고 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지고 있는 환자는 파라옥소나제(PON) 활성이 50∼80% 밖에 안 되는 것으로 관찰되었습니다.

이와 같은 결과는 동물 실험에서도 포화지방이 풍부한 음식을 먹인 동물이 고콜레스테롤혈증이 높게 형성 되는 것을 확인할 수 있었습니다.

이러한 동물 모델은 HDL 수치가 명백한 변화가 없다 할지라도 파라옥소나제 활성 감소가 가족성 고 콜레스테롤혈증의 원인임을 보여주는 것이라고 할 수 있습니다.

 

가족성 고콜레스테롤혈증과 스타틴(Statin : 콜레스테롤 합성저해제) 약물 그리고 PON1 활성과의 관계에 대해서 알아보겠습니다.

콜레스테롤 합성저해제인 스타틴 약물 치료를 받은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 파라옥소나제 활성이 증가하고 있는 것으로 관찰되었습니다.

이러한 이유는 인체가 콜레스테롤을 만드는 과정 중 히드록시 메틸글루타릴 코엔자임 A (3-hydroxymethylglutaryl coenzyme A / HMG-CoA)가 즉, HMG Co A가 메발론산염(mevalonate)으로 변환되는 과정에서 쓰이는 HMG Co A reductase의 작용을 스타틴 계열 약물이 막아서 콜레스테롤 생성을 억제하기 때문입니다.

이 때 이용되는 스타틴계 약물 가운데, 심바스타틴(simvastatin) 약물은 PON1 유전자 프로모터의 전사 활동을 2.5배 증가시켜 주는 것으로 나타났습니다.

참고로, 스타틴(Statin)은 콜레스테롤이 세포내 생합성에 중요한 효소인 HMG-Co A reductase 억제하는 지질 저하 화합물입니다.

일반적으로는 스타틴 약물은 질병 예방을 위해 1차, 2차 단계 때 사용되지만 총 콜레스테롤과 LDL 수치 감소를 통해 가변 범위 내에서 HDL 농도를 변화 시켜줍니다.

 

콜레스테롤 합성저해제인 스타틴 약물에는 어떤 것들이 있는지 알아보겠습니다.

첫 번째, 심바스타틴이(simvastatin) 있습니다.

심바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자의 상승된 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 아포 B 단백 및 중성지방 수치를 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 식이요법의 보조제입니다.

다른 스타틴 약물과 같이 심바스타틴은 지질 형태의 변화를 주는 것 이외에도 지질과 관련이 없는 동맥 경화 예방 같은 다면 발현에도 영향을 끼칩니다.

구체적으로 실험실 안과 밖 연구에서 심바스타틴 치료를 받은 환자들 가운데서 LDL과 HDL 산화가 많지 않은 것으로 봤을 때 심바스타틴 그 자체가 항산화제로 작용도 할 수 있다는 것을 보여주고 있습니다.

더욱이 PON1은 락토링(lactone rings : 에스테르의 작용기 -CO-O-를 고리내에 포함하는 화합물)을 포함하는 스타틴을 가수분해 할 수 있습니다. 상품으로는 조코(Zocor)가 있습니다

 

두 번째, 아토르바스타틴(Atorvastatin)이 있습니다.

아토르바스타틴은 간에서 콜레스테롤을 합성 과정 중 반응 속도 조절 효소인 HMG-Co A reductase을 억제하여 간의 LDL 수용체 증가로 혈중 LDL과 콜레스테롤 농도를 감소시켜 줍니다.

또한, 혈중 중성지방을 억제시켜 VLDL의 유리를 억제 시켜주기 때문에 이상지질혈증 치료와 심혈관계 질환 예방에 쓰입니다.

아토르바스타틴의 일부 유도체의 경우는 실험실 연구에서 LDL 및 HDL 산화를 억제하고 파라옥소나제 활성을 유지시켜주는 것으로 관찰되었습니다. 상품으로는 리피토(Lipitor)가 있습니다.

 

세 번째, 로바스타틴(Lovastatin)이 있습니다.

로바스타틴은 우리 몸에서 지방과 콜레스테롤이 만들어지는 것을 억제하여 콜레스테롤의 양을 감소시키는 역할을 합니다. 상품으로는 메바코(Mevacor)가 있습니다.

 

네 번째, 프라바스타틴(Prevastatin)이 있습니다.

프라바스타틴은 원발성고지혈증, 콜레스테롤혈증 또는 복합성 고콜레스테롤혈증을 갖고 있는 환자에게 사용하는 약물입니다. 상품으로는 프라바콜(Pravachol)이 있습니다.

참고로 동맥경화와 같이 혈관 내에 콜레스테롤이 싸여 혈액의 흐름을 억제하는 고지혈증의 경우에는 이를 치료하고 예방하는 약제인 로바스틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등은 곰팡이로부터 생산해냅니다. 

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두 번째, PON1과 당뇨병에 대해서 알아보겠습니다.

먼저, 1형과, 2형 당뇨병과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

1형 당뇨병(Diabetes Mellitus, Type 1)과 관련된 유전자입니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 1형 당뇨병과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과 1형 당뇨병과 관련된 유전자는 총 776개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데 가장 많이 출판물된 유전자는 HLA-DQB1(Major histocompatibility complex, class II, DQ beta 1) 유전자로 315편인 것으로 나타났습니다.

그리고 PON1 유전자와 관련해서는 출판물 수가 9편이 있는 것으로 나타났습니다. 

특이점은 비타민 D 수용체 가운데 하나인 VDR 유전자가 50편으로 7위를 차지하고 있었습니다.

 

HLA-DQB1 유전자에 대해서 좀더 자세하게 알아보겠습니다.

제 1형 당뇨병은 소아에서 주로 발병하고 여러 유전적 및 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발생합니다.

특히 유전적 감수성이 있는 사람은 어떤 유발 인자에 의해 T 림프계에 변화가 일어나 췌장 베타세포가 선택적으로 파괴됨으로써 일어나는데 이러한 일련의 단계들로 인해서 

1형 당뇨병이 발생한다는 가설이 가장 큰 지지를 받고 있습니다.

1형 당뇨병의 유전적 원인으로는 현재 20개 이상의 감수성 인자들이 알려져 있고 이 가운데 사람백혈구항원 즉, HLA의 D R 및 D Q 유전자와의 연관성이 제일 높은 것으로 알려져 있습니다.

HLA-DQB1 유전자는 6번 염색체의 단완에 밀집되어 마치 하나의 단위로 묶여 부모에서 자식에게 유전되는 특성이 있습니다.

최근 장기이식이 활발해지면서 HLA 형별 검사는 필수적이며 정확성을 요하는 검사로서 자주 시행될 뿐만 아니라 질환과의 연관성, 친자감별 및 인류학 연구 등에도 이용되고 있습니다.

HLA-DQB1 유전자와 관련된 질병으로는 1형 당뇨병 이외에도 셀리악병, 다발성 경화증, 자가면역질환(하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 에디슨병, 백반증, 악성빈혈, 중증 근무력증, 류마티스 관절염)과 기면증, 자궁 경부 종양 등이 있습니다.

참고로, 셀리악병은 몸 안에 글루텐을 처리하는 효소가 없어서 생기는 질환으로 장내 영양분 흡수를 저해하는 글루텐 즉, 보리, 밀 등의 곡류에 존재하는 불용성 단백질이 원인이 되어 소장에서 일어나는 알레르기 질환입니다.

에디슨병은 영국의 의사 T 에디슨이 처음으로 기재한 만성 질환으로 부신에 결핵, 매독, 종양 등이 전이되어 파괴되거나 원인 불명의 위축 등을 일으켜 부신에서 생산되는 부신피질 호르몬이 부족해지는 질병입니다.

 

다음은 2형 당뇨병(Diabetes Mellitus, Type 2)과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습

니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 2형 당뇨병과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과. 2형 당뇨병과 관련된 유전자는 총 3664개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데 가장 많이 출판물된 유전자는 TCF7L2  유전자로 317편이 있는 것으로 분석되었습니다. TCF7L2는 Transcription Factor 7-Like 2의 약어입니다..

TCF7L2는 10번 염색체에 있는 TCF7L2 유전자 두 쌍 중 하나가 변이되면 2형 당뇨병 발병 가능성이 40% 높아진다는 사실이 밝혀졌습니다. TCF7L2 유전자는 2형 당뇨병 이외에도 인슐린 저항성, 비만, 임신성 당뇨병, 진성 당뇨병, 고혈당증, 다난성 난소 증후군, 심혈관 질환, 포도당 내성 등과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

특이점은 체중에 관련된 유전자인 PPARG((Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma) 유전자가 2번째로 많은 241편의 출판물 수를 기록했습니다. 

PON1 유전자와 관련해서는 출판물 수가 39편이 있는 것으로 분석되었습니다.

 

그러면은, 당뇨병과 PON1과는 어떤 관계가 있는지 알아보겠습니다.

1형 당뇨병과 PON1과의 관계입니다.

1형 당뇨병은 관상 동맥 심장질환 감수성 증가와 PON1 농도 그리고 파라옥소나제 활성 감소와 같은 항산화 스트레스 수치 상승과 연관이 있습니다.

또한, 1형 당뇨병은 HDL 농도와 상관없이 건강한 인구에서는 파라옥소나제 활성 수치 50%가 낮았으나 당뇨병이 있는 경우는 67%로 더 많이 낮았습니다.

 

두 번째, 2형 당뇨병과 PON1과의 관계입니다.

2형 당뇨병은 혈액 내에 당 수치 상승과 고중성지방혈증, 산호적 대사 증가, HDL 콜레스테롤 농도 감소, 높은 비만 유병률, 동맥경화 가속화 등을 특징으로 하고 있습니다.

또한 2형 당뇨병은 LDL 콜레스테롤 증가 보다는 낮은 HDL 콜레스테롤 농도와 관련하여 심혈관 질환 발생과도 관련이 있습니다.

더욱이 당뇨병 환자는 건강한 대조군과 비교해서 파라옥소나제 활성 수치가 훨씬 낮았으며 HDL 콜레스테롤에 대한 파라옥소나제 활성 비율에 있어서도 많이 낮았습니다.

주목할 점은 당뇨병 환자에게 있어 파라옥소나제 활성과 HDL 콜레스테롤 농도와는 관련이 없다는 점이다.

더욱이 관상 동맥 심장실환, 망막 병증, 신경 장애와 같은 합병증을 보이는 당뇨병 환자는 합병증이 없는 당뇨병 환자 보다 파라옥소나제 활성이 훨씬 낮다는 점입니다.

내당능 장애와 최근에 당뇨병 진단을 받은 개인들은 LDL 산화 수치가 비정상적으로 높았지만 정상적인 효소 활동 활성 수치를 가지고 있었습니다.

참고로, 내당능장애(impaired glucose tolerance)란 혈당이 정상치보다는 높지만 당뇨병으로 진단을 내릴 만큼 충분히 높지 않은 상태을 말합니다.

분명한 것은 당뇨병이 진행하고 질병의 진행이 진행 단계에 접어들면 파라옥소나제 활성이 저하된다는 점입니다.

또한, 렙틴(leptin) 농도의 상승과 연관이 있는 비만환자는 파라옥소나아제, 아릴에스테르분해효소(arylesterase)와 락토나아제(lactonase) 활성이 감소되었고 산화 스트레스도 증가 되었습니다. 이러한 현상은 높은 렙틴 수치가 비만과 동맥경화 사이에 관계가 있음을 알 수 있습니다.

참고로 렙틴(leptin)은 지방조직에서 분비하여 체지방을 일정하게 유지하기 위한 호르몬으로 렙틴이 뇌에 이르게 되면 체지방률 저하, 먹이섭취량 저하, 혈당량 저하 등을 야기하고 대사효율이나 활동량이 증가하여 체중이 서서히 줄어듭니다.

파라옥소나제 활성과 HDL 농도는 혈액 투석을 받고있는 비 당뇨병 환자 보다 혈액 투석을 받고 있는 당뇨병 환자에게서 낮음을 관찰할 수 있었습니다.

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세 번째, PON1과 신경학적 질병에 대해서 알아보겠습니다.

유기화합물 대부분은 신경 독성을 가지고 있어서 만성적인 노출은 신경 병증을 유발합니다.

유기인산이나, 지질과산화물 해독에 관여하는 PON1은 알츠하이머병과 파킨슨병 같은 신경 질환에 대한 감수성을 결정하는데 있어서 중요한 효소로 작용합니다. 예를 들어 농약에 똑같이 노출되더라도 질병에 잘 걸리는 사람들이 있는 반면 그렇지 않은 사람들도 있습니다.

다시 말해서 농약의 종류와 노출의 정도 및 형태 그리고 개인적 특성 차이들이 주요 원인으로 설명되고 있는데 그 중에서 개인의 유전적 차이도 중요한 원인 중 하나입니다. 주목할만한 관찰 가운데 하나는 유기인산인 다이아지논(diazoxon)를 가지고 양을 소독하는 농부들에게서 다이아지논를 가수분해하는 PON1의 능력이 저하된 경우 질병으로 나타난다는 점입니다. 또한 낮은 PON1 활성에 따른 신경 독성 효과는 걸프전에 참전한 군인에게서도 관찰되었습니다.

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네 번째, PON1과 만성 신부전에 대해서 알아보겠습니다.

만성 신부전은 3개월 이상 신장이 손상되어 있거나 신장 기능 감소가 지속적으로 나타나는 것을 말합니다.

일반적으로 만성 신부전은 다음과 관련이 있습니다.

이상지질혈증과 관상 동맥 질환 위험 증가.

SOD(superoxide dismutase)나, 카탈라아제(catalase), PON1, 불충분한 항산화 효소 활성 같은 산화스트레스 증가 등과 관련이 있습니다.

참고로, 이상지질혈증은 혈중에 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 중성지방이 증가된 상태거나 HDL콜레스테롤이 감소된 상태를 말합니다. 대부분 비만과 당뇨병 음주와 같은 원인에 의해서 이상지질혈증이 발생할 수 있으나 유전적 요인으로 혈액 내 특정 지질이 증가되어 이상지질혈증을 보이는 경우도 있습니다.

비록, 파라옥소나제 활성, 아릴에스테르분해효소(arylesterase) 활성, HDL 수치 등이 혈액 투석을 받고 있거나 요독증을 가지고 있는 환자에게서 감소하고 있지만 HDL 콜레스테롤에 대한 파라옥소나제 활성 비율이나 신경병증을 가지고 있는 당뇨병 환자의 아포 A 원에 대한 파라옥소나제 활성 비율의 경우는 해당 사항이 없었습니다.

신장 이식 수술은 정상적으로 파라옥소나제 활성을 하는데 도움이 되며 아릴에스테르분해효소(arylesterase) 활성도 증대 시킬 수 있습니다. 

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다섯 번째, PON1과 조산(preterm birth)에 대해서 알아보겠습니다.

먼저, 조산과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로, 조산과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과. 조산과 관련된 유전자는 총 507개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데 가장 많이 출판물된 유전자는 TNF 유전자로 28편이 있는 것으로 분석되었습니다. TNF는 tumor necrosis factor라는 뜻으로 대식세포에 의해 체내에서 생성되는 단백질입니다.

또한, TNF 유전자는 810개 질병과 관련이 있으며 대표적인 것이 염증, 류마티스 관절염, 2형 당뇨병, 천식, 비만, 위종양, 크론병 등을 들 수 있습니다.

TNF 이외에 조산과 관련된 유전자는 IL1 B, MTHFR, ADRB2 가 있습니다. PON1 유전자와 관련해서는 출판물 수가 7편이 있는 것으로 나타났습니다.

 

그러면은, 조산과 PON1은 어떤 관련이 있는지 알아보겠습니다.

비만 여성이 특정 유전자 형태를 가지면 조산 위험이 최대 6.1배까지 높아진다는 연구 내용입니다.

연구 기관은 2010년 이대목동병원 산부인과 김영주 교수팀입니다.

대상은 임신부 468명이며 임신 24~28주에 혈액을 채취해 유전자 검사를 실시했습니다.

그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

체질량지수(BMI)가 30이상인 여성 가운데 파라옥소나제 유전자형 형태 가운데 GG 유전형(Arg/Arg형)과 AG(Glu/Arg)유전형을 가지면 조산아를 분만할 위험도가 정상에 비해 각각 6.19배와 4.41배 높은 것으로 나타났습니다. 

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파라옥소나제 혈액 검사의 임상적 의의에 대해서 알아보겠습니다.

파라옥소나제(PON1) 정상 수치는 다음과 같습니다.

0~199마이크로리터는 비정상이며 200마이크로리터 이상은 정상입니다.

파라옥소나제 수치는 높을수록 좋으며 200마이크로리터 이하이면은 혈관 질환의 위험도가 증가되어, 전문의와 상담이 필요합니다.

다음은, 파라옥소나제 검사 목적입니다.

 

죽상관상동맥 및 혈관 질환 예방입니다.

파라옥소나제는 혈관내 HDL에 부착하여 LDL 콜레스테롤의 산화를 예방하는 효소로서 콜레스테롤의 산화로 인한 과산화지질의 생산을 감소시켜 죽상경화증, 고지혈증, 관상동맥질환을 비롯한 심혈관계 질환의 위험을 예측할 수 있는 항산화 효소검사입니다.

즉, PON1 활성도가 저하되면 심혈관질환 발병 위험이 높아지는 것으로 나타났습니다.

 

심근경색 및 심혈관,뇌혈관 질환예방입니다.

낮은 파라옥소나제를 가진 사람은 관상동맥질환 독립적 위험 인자로서 특히, 이전의 병력을 가진 사람에게 더욱 중요한 인자로 작용합니다.

파라옥소나제의 활동은 급성심근경색 증상 시 감소합니다.

심장혈관 즉, 관상동맥과 뇌에 혈액과 영양을 공급하는 혈관기능에 영향을 주는 PON1은 심혈관과 뇌혈관 질환의 예측인자입니다.

 

지질 산화를 방지하는 항산화 효소 및 항염작용입니다.

지질이 산화되는 것을 막아주는 효소로 혈관 건강에 매우 중요한 효소입니다.

몸에 이로운 고밀도지단백 콜레스테롤 복합체에 도움이 되는 PON1은 독성 지질과산화물을 분해하는 항산화 역할을 합니다.

 

파라옥소나제 검사는 혈관 위험 인자로 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 대사증후군 예방에 유효합니다.

혈중 산화된 LDL은 당뇨병, 비만, 고지혈증, 협심증 등을 발병하며 특히 대사증후군의 발병빈도를 3.5배 이상 증가시키는 것으로 나타났습니다. (미국의사회지 JAMA)

산화된 LDL이 발생하면 혈당이 올라가고 인슐린 신호전달을 방해하여 혈당이 세포 속으로 유입되는 것을 막기 때문입니다.

병적 상황에서 감소하는 PON1은 질병 진단 및 진행과정을 예측하는 생체 표지자로 질병 예방 검진에 적합합니다.

 

이 밖에도 PON1의 감소는 말초신경병증 당뇨병과 혈관염 그리고 만성 간손상 및 만성신부전 등에서도 나타납니다.

 

다음은 PON11 유전자와 관련해서 임상 연구한 내용들을 정리해 보았습니다.

G 형태 유전자 형태를 가진 사람은 관상심장질환 위험도 증가하는 것으로 나타났습니다.

G,G 유전자 형태를 갖는 젊은 사람들에 대한 허혈성 뇌졸중의 위험도가 3.6배 증가하는 것으로 관찰되었습니다.

토마토 주스와 같은 항산화제가 풍부한 식사를 하는 경우에는 LDL 산화가 감소합니다. 하지만 이 경우에는 부적절한 유전자 형태를 가지고 있는 사람에게서만 해당하는 것으로 나타났습니다.