PON 효소와 질병들①(유기인산 화합물, 폐암, 관상동맥질환, 뇌졸중)

PON(paraoxonase) 유전자 종류에는 PON1, PON2, PON3 등 3가지가 있습니다. 

먼저, 미국 질병 통제 예방 센터의 자료를 토대로 PON1 유전자와 관련된 질병들에 대해서 알아보겠습니다.

PON1과 관련된 질병 수는 총 244개로 분석되었습니다.

대표적인 질병으로 허혈성 심장 질환이 총 62편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 

그리고 허혈성 심장 질환 다음으로는 관상 동맥성 심장 질환이 2위로 45편을 차지했습니다. 3위는 심혈관 질환으로 41편, 4위는 2형 당뇨병으로 39편, 5위는 심근 경색증으로 32편, 6위는 뇌졸중으로 26편, 7위는 고혈압으로 24편, 8위는 알츠하이머병으로 23편, 9위는 죽상동맥 경화증으로 15편, 10위는 루게릭병으로 15편을 차지했습니다.

이 외에도 뇌허혈, 경동맥 질환, 염증, 파킨슨병, 비만, 동맥경화증 등 순으로 PON1 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

 

다음은 PON2와 관련된 질병들을 알아보겠습니다..

PON투와 관련된 질병수는 총 86개로 분석되었습니다.

대표적인 질병으로 2형 당뇨병이 총 17편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 2형 당뇨병 다음으로는 심혈관 질환이 2위로 14편을 차지했습니다. 3위는 관상 동맥성 심장질환으로 12편, 4위는 허혈성 신장질환으로 11편, 5위는 뇌졸중으로 11편, 6위는 고혈압으로 10편, 7위는 심근 경색증으로 8편, 8위는 알츠하이머병으로 8편, 9위는 염증으로 7편, 10위는 루게릭병으로 7편을 차지했습니다.

이 외에도 죽상동맥 경화증, 뇌허혈, 당뇨병성신증, 1형 당뇨병, 만성 신부전증 등의 순으로 PON2 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

 

PON3와 관련된 질병들을 알아보겠습니다..

PON3와 관련된 질병 수는 총 29개로 분석되었습니다.

대표적인 질병으로는 관상 동맥성 심장질환이 총 5편의 출판물수로 1위를 차지했습니다. 관상 동맥성 심장질환 다음으로는 허혈성 심장질환이 2위로 5편을 차지했습니다. 3위는 루게릭병으로 5편, 4위는 염증으로 3편, 5위는 심혈관 질환으로 3편, 6위부터 10위까지는 뇌출혈, 루푸스, 인슐린 내성, 알츠하이머병, 2형 당뇨병이 각각 2편씩을 차지했습니다.

중요한 점은 PON과 관련된 질병수에서 PON1이 244개의 질병들과 연관이 있는데 반해서 PON2는 86개, PON3는 29개로 PON 유전자 가운데에서도 PON1 유전자가 많은 질병들과 관련이 있음을 알 수 있었습니다.

 

PON1 유전자와 중요한 질병들.

 

첫 번째, PON1 효소와 유기인산 화합물 중화작용에 대해서 알아보겠습니다.

PON1 효소에 대한 연구 분야 가운데 첫 번째로 연구되어진 분야는 독성학 분야입니다.

PON1 효소는 살충제인 파라옥손, 클로르피리포스, 다이아지논 등과 신경 가스인 사린이나 소만 같은 유기인산 화합물 대사와 관련된 효소입니다. 특히, PON1 유전자에서 코돈 192 위치에서, 글루타민이 아르기닌으로 변이가 되면은 농약 물질에 대한 개인의 감수성에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있습니다.

결국 PON1 유전자의 변이는 농약 노출에 대한 개인의 감수성을 증가시켜 악성종양, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 등의 위험성을 증가시킬 수도 있는 것으로 알려져 있습니다.

 

※유기인산 화합물?

살충제 가운데 파라옥손에 대해서 알아보겠습니다.

파라옥손은 생화학 물질에 노출된 인체나 장비의 독성 제거 그리고 각종 세균 및 바이러스의 살균과 DNA 배양에 이용됩니다.

비교적 무해한 화합물인 파라티온은 1934년 독일에서 발견한 유기인계 살충제로부터 간에서 생산되어진 독성 대사 산물입니다.

파라옥손은 포유동물에서 혈류를 통해 들어가면은 HDL PON1 효소에 의해서 가수분해 되거나 불활성화됩니다. 이러한 독성 화합물 제거는 결국 PON1 효소 부족으로 이어지는 원인이 됩니다.

무엇보다도 파라옥소나제 활성이 동맥경화와 관련된 조건을 가진 환자를 비롯해서 심각한 심근경색, 당뇨병, 가족성 고 콜레스테롤 혈증 같은 질환을 가진 환자에게서 감소하고 있다는 사실이 중요합니다.

독성 물질인 파라옥손 기질과 상호작용을 위해서는 PON1 효소 수치 농도와도 관련이 있습니다. 다시 말해서 PON1 효소가 부족하게 되면은 독성물질을 제거하는데 어려움을 겪게 됩니다.

클로르피리포스가 있습니다. 클로르피리포스는 주로 항공방역에 많이 사용되는 살충제의 주성분입니다.

다이아지논이 있습니다. 다이아지논은 1952년 스위스의 가이기사에서 개발한 살충제 농약입니다.

유기인산 화합물인 신경가스에 대해서 알아보겠습니다.

사린이 있습니다. 사린은 제2차 세계대전 중 나치가 대량살상을 목적으로 개발한 화학무기로 매우 치명적이어서 수분 내에 목숨까지 앗아갈 수 있습니다.

소만이 있습니다. 소만은 옛 소련군의 신경가스이름입니다.

 

PON1 유전자와 유기인산 화합물에 관한 연구 내용입니다.

영국 축산 농업인들을 대상으로 한 일련의 연구들에서는 유기인계 농약의 대사와 밀접한 관련이 있는 PON1 유전자형에 따라 농약 중독증상에 차이를 보이는 것으로 나타났습니다.

미국 어린이들에 대한 연구에서도, PON1 유전자형이 유기인계 농약 노출에 의한 신경행동 발달에 영향을 주는 것으로 알려져 있습니다.

그 외 농약에 직업적으로 노출된 근로자들은 염색체 손상지표가 유전적 감수성에 따라 차이가 난다는 결과들도 많이 보고되고 있습니다.

이와 같은 사실들은 결국 PON1 유전자가 어떤 유전형을 가지고 있느냐에 따라서 유기인산 화합물에 대한 해독이 다르다는 것을 보여줍니다.

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두 번째, PON1 유전자와 폐암과의 관련성을 알아보겠습니다.

다환성 방향족 탄화수소는 대표적인 대기오염 물질이자 발암물질입니다. 그런데 PON1 효소는 유기인제 화합물의 독성제거와 지질 과산화에 관여하는 효소입니다.

하지만 PON1 유전형이 GG형을 가진 사람에게서 흡연이나 PAH에 의한 폐암 발생 위험도가 높은 것으로 나타났습니다.

이러한 이유는 폐 조직의 폐포 피막 부위는 PAH나 유기인제 화합물 등의 환경 독성물질에 직접적으로 노출되는 부위로 이곳에서 PON1 효소는 PAH나 유기인제 화합물의 독성을 제거합니다. 하지만, PON1 유전자 변이가 있는 사람은 독성 제거 능력이 떨어져 폐암 위험이 높아지는 것입니다.

 

폐암발생의 위험인자로서 흡연과 PON1 유전자 다형성에 대한 연구 내용입니다.

연구 기관은 충북대학교, 단국대학교, 서울대학교, 의과대학이 공동 연구한 내용입니다.

흡연하는 사람이 PON1 효소에 변이를 가지고 있으면은 폐암 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다.

예를 들어 서양인과 터키인은 31%, 미국인은 41%, 한국인은 60%, 일본인은 62%로 폐암 위험도가 높은 것으로 분석되었습니다.

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세 번째, 관상동맥질환과 PON1 유전자와 관련성을 알아보겠습니다.

먼저, 관상동맥 질환과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 관상동맥 질환과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과, 관상동맥 질환과 관련된 유전자는 총 1257개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데, 가장 많이 출판물된 유전자는 NOS3 유전자로 160편으로 분석되었습니다.

NOS3 유전자는 Nitric oxide synthase, endothelial 약어로 체내에서 산화질소(NO)를 만드는 역할을 합니다.

또한, 미국 국립암연구소 이경무 박사와 서울대의대 강대희 교수팀이 2007년 진행성 유방암 관련, 유전자변이 규명이라는 논문에서 유방암 환자 1천358명과 대조군 968명을 대상으로 비교 연구한 결과 NOS3 유전자에 변이가 있을 경우 진행성 유방암의 위험도가 약 30% 증가하는 것으로 나타났습니다. 이는 NOS3 유전자가 유방 상피세포에서 늘 발현되는 산화손상 유전자이기 때문입니다.

NOS3 유전자는 관상동맥 질환 이외에도 고혈압, 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 심근경색증, 뇌졸중 등과 함께 411개의 질환과 관련이 있습니다.

NOS3 유전자 다음으로는 MTHFR 유전자가 2위로 156편의 출판물 수를 차지했습니다. 그리고 PON1 유전자가 3위로 140편의 출판물 수가 있는 것으로 분석되었습니다. 중요한 점은 PON1 유전자가 2017년도에 비해서 출판물 수가 2개 이상 증가 되었다는 점입니다.

 

그러면은 PON1 유전자와 관상 동맥 질환은 어떤 관계가 있는지 알아보겠습니다.

관상동맥질환은 PON1 유전형과 HDL 농도 감소와 연관이 있습니다. 

일반적으로 알고 있는 것처럼 낮은 HDL농도는 PON1 활성과 농도 감소를 동반하게 되고, 이로 인해 탄지에르병(Tangier disease)과 물고기 눈 질병(fish-eye disease)을 발생 시킵니다.

참고로 탄지에르병은 좋은 콜레스테롤로 불리는 혈중 고밀도콜레스테롤 및 이를 몸에서 만들어내는데 원료가 되는 아포지질단백 A 원의 결핍을 동반하는 질환을 말하며 물고기 눈 질병은 LCATLCAT(lecithin-cholesterol Acyltransferase)라는 효소가 혈액 및 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는 역할을 하는데 이 유전자가 결핍 되어 발생하는 질환을 말합니다.

 

염증과 관련된 세포 인자는 동맥 경화 병변에서도 발견되고 있습니다. 

일부 연구들은 동맥 경화의 발생이 클라미디아 폐렴균(Chlamydia pneumonia)과 거대세포바이러스(cytomegalovirus) 같은 감염성 매개체와 만성 기관지염과 관련이 있음을 보여주고 있습니다.

참고로 클라미디아 폐렴균은 살아있는 세포에서만 증식하는 세균의 일종인 클라미디아가 주로 성행위를 매개로 하여 감염되는 질병으로 클라미디아에 감염된 임산부가 출산한 아기들은 클라미디아 폐렴을 앓는 경우가 있습니다.

그리고 거대세포 바이러스는 전 세계인 중 70%가 만성적으로 보유한 폐렴 바이러스로 면역력이 저하된 사람이나 어린이가 감염되면 합병증이 유발되고 정신지체를 일으키는 바이러스의 일종입니다.

만성기관지염은 가래가 나오는 기침이 1년에 3개월 이상 지속되고 이런 증상이 2년 이상 연속적으로 나타날 때 진단할 수 있는 호흡기 질환을 말합니다.

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네 번째, 심혈관질환과 PON1 유전자와 관련성을 알아보겠습니다.

먼저, 심혈관 질병과 관련된 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 심혈관 질병(cardiovascular disease)과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과 심혈관계 질병과 관련된 유전자는 총 5076개인 것으로 나타났습니다. 이 가운데 가장 많이 출판물된 유전자는 ACE(angiotensin I converting enzyme) 유전자로 1052편으로 나타났습니다.

ACE 유전자는 앤지오텐신(angiotensin) 변환 효소라는 뜻으로 앤지오텐신은 혈관수축 등의 생리작용을 야기시키는 폴리펩티드로 안지오텐신1, 2, 3 등의 3종이 있습니다. ACE 유전자는 심혈관 질환을 비롯해서 고혈압, 2형 당뇨병, 관상동맥 질환, 심근경색증, 만성 신부전증 등과 함께 499개의 질병과 관련이 있습니다.

심혈관 질환에 관련해서 두 번째로, 많이 출판된 유전자는 MTHFR로 1014편을 차지했습니다. 그리고 PON1 유전자가 12번째로 많은 3058편의 출판물 수를 차지한 것으로 나타났습니다.

 

참고로 전체 심혈관 질환 가운데 심장병(heart disease)에 대해서만 관련된 유전자에 

대해서 알아보았습니다.

그 결과 심장병과 관련된 유전자는 총 2151개인 것으로 나타났습니다.

그리고 가장 많이 출판물된 유전자는 심혈관 질환처럼 ACE 유전자로 412편이 있는 것으로 분석되었습니다.

심장병과 관련해서, 세 번째로 많이 출판된 유전자는 MTHFR로 263편을 차지했습니다. 그리고, PON 원 유전자가, 여덟 번째로 많은 154편의 출판물 수를 차지한 것으로 나타났습니다.

 

PON1 유전자와 심장병에 관한 내용을 알아보기 전에 PON1 유전자 발현과 파라옥소나제 활성을 저하시키는 요인에는 무엇이 있는지 알아보겠습니다.

첫 번째, 급성 염증 반응에 관여하는 특정 분자들이 있습니다.

인터루킨1이 있습니다. 인터루킨1은 염증이나 감염이 있을 때 생산되고 여러 종류의 고형 종양, 자가면역질환 등에서 생산이 증가됩니다.

IL6가 있습니다. IL6는 다기능성 사이토카인으로 염증반응이나 숙주 반응, 그리고 조직손상과 관련되며 IL1과 종양 괴사인자(TNF 알파=tumor necrosis factor alpha)와 같은 염증성 자극에 반응하여 다량 분비됩니다. 또한, IL6는 B 세포의 분화와 T 세포의 증식, 조혈과 신경 분화를 자극하는 것으로 알려져 있으며 파골세포 분화를 촉진시켜 골 흡수와 골 생성의 방해에 관여하며 치주질환 분야에서는 골 소실과 관련하여 주목을 받고 있습니다

독소, 산화 인지질 등과 같은 특정 분자 등이 있습니다.

참고로, TNF 알파는 전염증성 사이토카인으로 국소적인 염증이나 전반적인 염증과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.

 

두 번째, 염증성 사이토카인들이 있습니다.

IL1 베타가 있습니다.

IL1 베타는 감염과 염증반응 동안 대식세포, 신경교세포, 신경원세포 등에서 분비되는 사이토카인이며 유전자는 2번 염색체의 장완에 위치하며 촉진자(promoter) 부분의 -511위치와 엑손5 부분의 +3953위치의 염기에 따라서 단백질 생산에 영향을 미친다고 알려져 있습니다.

IL6가 있습니다.

IL1 베타, TNF 알파, IL6 등의 분자는 간세포에서 PON1 유전자 전사 조절 역할을 하는 것으로, 보고되고 있습니다.

 

그러면은 PON1 활성과 심장병 위험 사이에는 어떤 연관성이 있는지 알아보겠습니다.

심장 수술을 받은 환자들에게 나타나는 급성기 반응에서 관찰되는 것이 있습니다.

HDL 항산화 능력의 감소가 있습니다.

파라옥소나제 활성이 감소됩니다.

파라옥소나제 활성 감소는 심장병 환자 이외에도 인플루엔자 바이러스(influenza virus)에 감염된 환자와 류마티스 관절염 환자에게서도 관찰됩니다. 이러한 사람들은 관상동맥심장질환으로 사망할 위험이 증가되는 것으로 보고되고 있습니다.

파라옥소나제 활성은 급성 심근경색 발생 후 반감하고 급성 심근경색 발생 후 대략 2시간부터 40일 동안 감소합니다. 또한, 파라옥소나제 활성은 증상이 질병으로 나타나기 전, 단시간에 감소할 수 있습니다.

 

파라옥소나제 효소 활성과 관련된 연구 내용을 알아보겠습니다.

2002년 후생신보에 HDL과 관련한 단백질이 심장병 예방과 관련하여 중요한 역할을 한다는 기사를 보면은 HDL은 불필요한 콜레스테롤을 간으로 운반하며 염증과 독성 산화물질의 생성을 억제함으로써, 죽종 형성을 막는데 도움이 될 수 있는 것으로 나타났습니다. 이전에 HDL은 파라옥소나제 처럼 HDL에 의해 운반되는 단백질에 의해 죽종 형성을 막는 것과 같은 유익을 제공할 수 있다는 가능성을 제기한 바 있습니다.

동물실험에서 PON1 유전자를 제거했을 때에는 죽상경화의 진행이 가속화된 반면, PON1 수치를 증가시켰을 때에는 죽상경화에 대한 보호효과를 얻을 수 있는 것으로 나타났습니다.

이와 관련하여 클리블랜드 클리닉 연구팀은 2002년부터 2003년 사이에 관상동맥 조영술을 경험한 1,339명을 대상으로 PON1의 활동과 심장병 위험 사이에 연관성을 조사했습니다.

그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

관상동맥질환이 없고 심혈관조영술(cardiac catheterization)에서 심장병 환자가 아닌 것으로 확인된 사람도 혈청에 PON1의 활동 정도에 따라 심장발작, 뇌졸중, 사망위험이 증가할 수 있는 것으로 나타났습니다.

 

또한, PON1 활성도가 가장 높은 사람들은 가장 낮은 사람에 비해 심장병 후유증 발병 위험이 현저히 낮은 것으로 나타났습니다.

반면에, 혈청 내 PON1 활성 지수 저하가 산화스트레스를 높여 관상동맥 질환을 비롯한 심장병 발병 위험이 높아지는 것으로 나타났습니다.

결국, 부적합 유전형 GG 형태을 가지고 있는 사람은 PON1 효소 수치가 그렇지 않은 사람에 비해 10분의 1에서 40분의 1까지 떨어져 정상적인 기능을 하지 못해 산화된 LDL이 증가하게 되어 결국 심장과 혈관 계통에 건강을 악화 시킬 수 있습니다.

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다섯 번째, 뇌졸중(Cerebrovascular Accident)과 PON1 유전자와 관련성을 알아보겠습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 뇌졸중과 관련된 유전자들은 어떤 것들이 있는지 알아보았습니다. 그 결과, 뇌졸중과 관련된 유전자는 총 870개인 것으로 나타났습니다.

이 가운데 가장 많이 출판물된 유전자는 MTHFR 유전자로 148편인 것으로 나타났습니다.

MTHFR 유전자와 관련 있는 질병으로 고호모시스테인 혈중, 혈우병, 대장종양, 유방종양, 심혈관 질환, 정맥 혈전증, 고혈압 등과 함께 650개 질병과 관련이 있습니다.

그리고 PON1 유전자의 경우는 11위로 37편의 출판물 수가 있는 것으로 나타났습니다.

 

PON1 유전자와 뇌졸중과의 관계에 대한 연구 내용을 알아보겠습니다.

체내의 콜레스테롤 처리 방법에 영향을 미치는 PON1 유전자가 45세 미만 성인의 뇌졸중 위험을 4배 이상 증가시킬 가능성이 있다는 내용입니다.

연구기관은 보스턴대학 Whitaker 심혈관연구소 Barbara Voetsch 박사가 Stroke에 보고 내용입니다.

Voetsch 박사팀은 44세까지 허혈성이나 혈전성 뇌졸중(뇌색전)을 경험한 적이 있는 118명의 혈액 표본과 뇌졸중 경험이 없는 같은 연령 118명의 혈액 표본을 비교해 보았습니다.
그리고, 다음과 같은 결과를 얻었습니다.
환자군과 대조군을 비교한 결과 PON1 유전자 위치 192에서 RR 유전자형은 뇌졸중 환자에서 유난히 많은 것으로 확인되었습니다.

뇌졸중 위험을 고려했을 경우 192에서 유전자형이 있으면 없는 경우보다 뇌졸중 위험이 4.1배 증가한다는 사실을 발견했습니다.

Voetsch 박사는 특정한 다형은 강력한 뇌졸중 위험 요소이며 지금까지 특정한 혈전 경향을 발생시킨 다른 유전자 다형의 대부분은 이 정도로 뇌졸중 위험을 증가시키지는 않았다고 밝혔습니다.
PON1 192 RR 유전자형 처럼 부적합 형태를 가지면은 뇌졸중 위험을 4배나 증가 시키는데 이러한 이유는 흡연 및 당뇨병을 비롯해 이미 알려진 위험보다도 더 강력한 요인이라는 점입니다.

전체적으로 보면 192 변이의 존재는 45세 미만에서 고혈압에 이어 제2의 뇌졸중 위험으로 부상했다는 점입니다.
그리고 PON1 192 RR 유전자형을 갖고 있으면 흡연과 고혈압 등 기존의 뇌졸중 위험요소와 상호작용을 일으켜 뇌졸중 위험을 증가시킨다고 알려져 있습니다.

예를 들어 흡연은 뇌졸중 위험을 2배로 증가시키지만 흡연자가 PON1 192 RR 유전자형을 갖고 있으면 갖고 있지 않은 비흡연자에 비해 뇌졸중 위험이 20배나 높아지게 됩니다.
PON1은 항산화작용을 갖고 있어 죽상 동맥경화에 대한 보호 작용을 합니다. 

일반적으로 고농도의 PON1은 뇌졸중 또는 심장발작 등의, 혈관질환 위험을, 크게 예방한다는 것을 의미합니다.