산화스트레스 질병에 관여하는 PON1 효소에 대해서 알아보자.

PON1 효소에 대해서 글을 쓰기에 앞서서 가끔씩 질문 받는게 있습니다. 효소에 관한 이야기를 하는데 주된 내용이 유전자이기 때문입니다. 그 이유는 간단합니다. 효소를 바로 유전자가 만들기 때문입니다. 예를 들어 당뇨병에 중요한 작용을 하는 인슐린이라는 효소도 결국은 유전자가 만들기 때문입니다. 따라서 관련 유전자를 이해하면 왜 자신에게 특정 효소가 만들어지지 않는지 알 수 있게 됩니다. 사실 유전자 부분은 전문적인 지식이 수반됩니다. 그래서 최대한 쉽게 글을 쓰고자 하지만, 결국 전문적인 용어 까지 바꿔 쓸 수가 없었습니다. 하지만 하나씩 배워 가다 보면은 다양한 질병의 원인을 파악할 수 있습니다. 그리고 일부 건강 보조 식품들은 다양한 질병들의 원인을 파악하고 그것을 인간 유전자에 작용시켜 개선하는 원리로 만들어졌습니다. 

먼저, PON1 유전자가 얼마만큼 중요한지 알아 보겠습니다.
미국 질병 통제 예방 센터에서 유전자별 출판물 순위를 매긴 것을 참조로 했습니다.
질병과 관련된 유전자수는 14,552개인 것으로 분석되었습니다. 이 수는 고정된 수가 아니고 질병과 연관이 있는 유전자가 발견될 때 마다 증가 되고 있습니다. 이 가운데 첫 번째로 많이 연구되고 출판된 유전자는 APOE 유전자로 약 3723편이 출판되었습니다.
APOE(apolipoprotein E) 유전자는 아포 지단백이라는 뜻으로 아포 리포프로테인 중의 하나로 LDL 수용체에 결합하는 기능을 합니다. 

APOE라는 유전자는 지질대사에 중요한 역할을 하며 치매 및 기타 다른 신경퇴행성질환 발병 위험에 대한 가장 중요한 위험 인자로 여겨지고 있습니다.
그리고, PON1 유전자가 51번째로 많은 649편이 출판되었습니다. 이러한 논문 수는 해마다 늘어나고 있는 추세입니다. 여기서 나타내는 출판물 수는 현재 어떤 유전자가 질병과 연관이 있는지를 알 수 있는 중요한 지표입니다.

 

그러면은 PON1 효소가 무엇인지 알아보겠습니다.

선진국에서 최대 사망률과 관련된 질환 중 하나는 관상동맥질환입니다. 고밀도 지단백질 즉, HDL은 관상동맥질환 원인 가운데 하나인 동맥경화증을 방어하는 중요한 독립 인자입니다.

파라옥소나아제1 즉, PON1은 바로, HDL에 항산화 능력을 부여하는 효소입니다.

PON1은 포유동물 간에서 합성되어 HDL 아포 지단백질 A1과 아포 지단백질 J 등과 결합되어 혈액을 순환합니다.

 

PON1 특징에 대해서 알아보겠습니다.

PON1 발현은 동맥경화 자극에 의해 억제됩니다.

PON1은 항산화 특성을 가지고 있는 HDL에 항산화 능력을 부여를 해주고 LDL과 HDL에도 산화를 저해 시켜주는 주요 작용도 병행해 줍니다.

특히 LDL 콜레스테롤이 유리기의 공격을 받아 산화 될 때 건강에 악영향을 끼칩니다. 

우리 혈관 안에 LDL 콜레스테롤이 산화 되면 위험해지는데 이러한 산화를 막아주는 역할을 합니다.

PON1의 HDL에 항산화 능력 부여 작용은 초기 동맥경화증에 직접적으로 관여합니다. 

실험실 연구에서 PON1은 과산화수소와 과산화지질을 중화 시켜 죽상 경화증의 원인이 되는 LDL이 산화 되는 것을 최소화 시켜주는 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

PON1은 항산화 작용을 하는 유사한 형태의 2개의 단백질 PON2와 PON3가 있습니다. PON2는 보편적으로 세포 내에서 발현되어 항산화 작용 및 산화 스트레스로부터 세포 보호 하고, PON3는 기본적으로 HDL에 결합된 상태로 동맥경화의 개시 및 진행을 느리게 합니다.

 

PON 원 유전자 정식명칭과 위치에 대해서 알아보겠습니다.
PON1 유전자는 PON1 효소를 만들도록 지시하는 유전자입니다.

PON1 유전자의 정식 명칭은 파라옥소나제1이며 ESA, MVCD5, PON 등으로도 불리어 

집니다.
PON1 유전자는 7번 염색체 긴팔 21.3에 위치해 있습니다. 표기법으로는 7q21.3 또는 7:95308134라고도 합니다. 더 정확하게 말하면 7번 염색체 염기쌍, 95,297,676∼95,324,707에 위치하고 있습니다.

단일 염기 다형성 즉 SNP 배열은 보시는 영문 배열과 같습니다.
ACTATTTTCTTGACCCCTACTTAC[A/G]ATCCTGGGAGATGTATTTGGGTTTA

붉은 색으로 표기 내용은 염기 아데닌이 구아닌으로 치환된 것을 말합니다.

 

다음은 PON1 유전자 변이 개요에 대해서 알아보겠습니다.

PON1 다형성에 관한 가장 일반적인 연구는 코돈 192에서 글루타민이 아르기닌으로 치환된 것입니다.

글루타민 192 아르기닌에서 192는 PON1이 총 355개 아미노산을 가지고 있는데 이 가운데 코돈 192번째에서 글루타민 즉, CAA가 아르기닌 CGA로 치환된 것으로 다형성은 유전형에 따라 저밀도 지단백의 과산화 능력에 차이가 발생합니다.

참고로 글루타민은 단백질을 구성하는 아미산의 하나로 생체 내에서는 암모니아의 저장 역할을 합니다. 또 핵산의 퓨린 핵 생성에 관여하고, 페닐아세트산과 결합하여 해독해 줍니다. 신장이나 기타 조직 내에서 글루탐산과 암모니아로부터 합성됩니다.

아르기닌은 간에서는 체내 암모니아를 제거하기 위하여 요소의 합성과정이 일어나는데 이때 아르기닌이 요산 사이클에서 요소로 분해됩니다.

그리고 아르기닌은 상피세포, 뇌신경세포, 중성구, 산화질소 생성에도 반드시 필요합니다. 또한, 혈압, 장운동의 조절, 혈소판의 응고, 식균세포의 기능에 관여하는 산화질소의 전구체로서 중요한 역할을 합니다.

 

뉴클레오티드상에서는 575번 위치에서 아데닌이 구아닌으로 치환 된 것입니다.

다시 말해서 PON1 유전자 575번 위치에는 글루타민 CAA가 있습니다. 이 가운데 두 번째 아데닌이 구아닌으로 치환되면 전혀 다른 아미노산인 아르기닌이 만들어지게 됩니다. 이렇게 염기가 바뀌게 되면은 원하는 단백질을 만들지 못하게 되고 결국 항산화 능력이 떨어져 관상동맥 질환을 비롯한 여러 형태의 암이 발생하게 되는 원인이 됩니다. 결국 자신의 특정 유전자에서 변이 여부를 미리 파악하는 것은 질병 예방 차원에서 중요하다고 말할 수 있겠습니다.

 

PON1 유전자 변이와 질병관계 연구에 대해서 알아보겠습니다.

PON1 효소의 부족과 동맥 경화의 진행 사이의 밀접한 관계는 동물 모델에서 발견되고 있습니다.

PON1의 효소 활동은 관상동맥질환과 이상지질단백혈증, 염증 진행, 당뇨병, 특정 신경 장애와 같은 높은 산화 스트레스 질환 등으로 감소됩니다. 이러한 PON1 효소 활동의 감소는 여러 형태의 동맥 경화 질환과 관련이 있습니다.

PON1 유전자의 유전적인 변이에 관한 가장 많이 연구 되어진 것은 PON1 192입니다. 

이 아미노산 위치에서 글루타민이 아르기닌으로 변이 시 PON 활성 상승과 관련이 있었기 때문입니다. 

이러한 변이 형태는 이탈리아 인구에서는 24.8%, 에콰도르 카야파(Cayapa) 인디언 인구에서는 78.9% 조사 되었습니다.

관상동맥질환과 PON1 유전적인 변이 사이의 메타 분석(meta analysis) 결과 1.18배 비율로 관상동맥질환이 PON1 유전자가 독립적인 위험 인자로 밝혀졌습니다. 

이러한 사실들은 PON1 효소가 혈장 내 HDL 수준을 높여주고 이로 인해 콜레스테롤 수송 능력을 배가시키는 새로운 지표라는 사실이라는 점입니다.

 

PON1 유전자와 상호작용하는 단백질에 대해서 알아보겠습니다.

첫 번째 APOA1 유전자가 있습니다.

APOA1은 apolipoprotein A1 약자이며 high-density lipoprotein 즉 HDL의 구성 요소입니다. 염색체는 11q 23부터 q24에 위치하고 있습니다.

APOA1은 세포막에 부착하여 콜레스테롤 및 인지질이 세포 표면에서 세포 내로 이동을 촉진해줍니다. 또한 콜레스테롤이 HDL 형태로 전환될 수 있도록 도움을 주어 혈류를 통해 이동 될 수 있도록 해줍니다. 결국 세포에서 과잉의 콜레스테롤을 제거하는 공정은 

콜레스테롤 수준의 균형을 유지하여 심장 혈관 건강을 유지 하는데 매우 중요합니다. 

관련 질병으로는 관상동맥질환, 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 심근경색증, 대사 증후군 등이 있습니다.

 

두 번째, ALB 유전자가 있습니다.

ALB는 albumin(알부민)의 약자이며 혈청 단백질로 약 1/2를 차지하고 있으며 수용성 단순 단백질입니다. 염색체는 4q13.3에 위치하고 있습니다. 

알부민의 기능은 주로 스테로이드(steroids), 지방산(fatty acids), 갑상선 호르몬 등의 이동과 세포 외액을 안정화 시키는 역할을 합니다. 관련 질병으로는 단백뇨, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신장 병증 등이 있습니다.

 

세 번째, CLU 유전자가 있습니다.

CLU는 Clusterin(클루스테린)의 약자이며, Apolipoprotein J(아포 리포 프로테인)라고도 하며, 염색체는 8p 21부터 P12에 위치하고 있습니다.

혈장 단백질의 응력에 의한 응집을 방지하며 대부분의 포유 동물의 조직에서 발현되며 혈장, 우유, 소변, 뇌척수액 및 정액에서 찾아 볼 수 있습니다.

아포지단백질(Apolipoprotein)은 지방단백질의 구조를 안정시키고 지방 단백질대사에 

관여하는 효소를 활성화하는 세포 표면에 존재하는 지방 단백질 수용체 역할을 합니다.

관련 질병으로는 알츠하이머병, 인지장애, 고혈압. 파킨슨병 등이 있습니다.

 

지금까지 배운 내용을 토대로 PON1 효소에 대해서 정리해 보겠습니다.

인체에서 형성된 활성산소가 입힌 손상을 복구하는 과정에 여러 가지 효소가 관여합니다. 이러한 효소 가운데 하나가 PON1입니다.

PON1 효소는 독성제거와 지질 과산화에 관여하는 효소이며 간, 신장, 폐, 뇌 등지에서 

주로 발현합니다.

PON 효소가 저하된 경우에는 혈청이나 대식 세포의 산화적 스트레스가 증가합니다.

지질이 산화 되어 손상되는 것을 막아주는 효소로 혈관의 건강에 중요한 효소입니다.

HDL 콜레스테롤을 도와서 LDL 콜레스테롤의 산화를 예방해 줍니다. 

LDL의 산화는 심장질환 및 혈액질환을 촉진시킵니다.

PON1 효소 활동이 감소되면 여러 형태의 동맥 경화 질환과 관련이 있습니다.

또한 관상동맥질환과 이상지질단백혈증, 염증 진행, 당뇨병, 특정 신경 장애와 같은 높은 산화 스트레스 질환 등으로 이어집니다.