활성 산소 제거 2단계 효소인 GSTM1과 글루타치온(glutathione)

언제부터 GST에 대한 연구를 시작했는지를 보겠습니다.

GST 유전자는 글루타치온 S 트랜스라제(Glutathione S-Transferase)라는 단어의 첫 

이니셜만을 따서 붙여진 이름입니다.

시작은 1993년 Bell 등이 glutathione S transferase M1이 방광암과의 관련성에 대한 연구를 통해서 처음으로 알려졌습니다.

glutathione S transferase M1은 세포질 안과 미토콘드리아 속에 자리를 잡고서 세포를 지키는 항산화제 중에 아주 독특한 작용을 하는 것으로 나타났습니다. 

 

다음은 GST의 종류에 대해서 알아보겠습니다.

포유류 세포질에는 GST는 최소한 22개의 유전자로부터 8가지 분류의 GST가 생산되는 것으로 알려져 있습니다. 

인간에게는 알파(Alpha), 시그마(sigma), 뮤(Mu), 파이(Pi), 테타(Theta) 등의 5종류의 효소군이 있습니다. 

•알파(Alpha)는 6번 염색체에 있으며 GSTA1, GSTA2, GSTA3, GSTA4, GSTA5 등이 있으며 방향족 아민(PAH) 지질 과산화 산물 같은 대사 발암 물질과 관련이 있습니다.

•카파(Kappa)가 있습니다. 유전자 종류에는 GSTK1 한 개가 있습니다.

•뮤(Mu)는 1번 염색체에 있으며 GSTM1, GSTM1L, GSTM2, GSTM3, GSTM4, GSTM5 등이 있으며 GSTM1이 바로 뮤에 속합니다.

•오메가(Omega)는 GSTO1, GSTO2 등이 속합니다.

•파이(Pi)가 있으며 GSTP1이 여기에 속합니다.

•테타(Theta)가 있으며 GSTT1, GSTT2, GSTT4 등이 여기에 속합니다.

•제타(Zeta)가 있으며 GSTZ 유전자가 있습니다.

•마이크로조멀(Microsomal)이 있으며 MGST1, MGST2, MGST3 등이 있습니다. 

이들 중 GSTM1 과 GSTP1, GSTT1이 유전자 다형성이나 결손(deletion)을 보입니다.

※결손 : 유전 물질의 손실이 일어나는 돌연변이의 한 유형 으로 결실 돌연변이는 DNA 염기 하나가 빠져나가는 것에서부터 염색체 한 개가 없어지는 것을 포함하기도 한다. 

그러면은 GSTM1 유전자가 무엇인지 알아보겠습니다.

GSTM1은 글루타치온 S 트레스퍼라제 뮤 원(glutathione S transferase M1)의 이니셜 첫 문자만 따서 붙인 유전자 이름입니다.

GSTM1을 간략하게 요약을 하면은 담배의 독을 해독시키는 효소를 생산하는 유전자로 폐암이나 식도암과 관련이 있습니다. GSTM1 유전자가 만들어낸 효소는 세포질 안과 

미토콘드리아에 존재하면서 과산화수소를 물로 전환 시키는 역할을 합니다.

 

GSTM1에 포함된 용어들에 대해서 알아보겠습니다.

첫 번째 트랜스퍼라제(transferase)는 한국어로 번역하면은 전달효소라는 뜻입니다. 전달효소의 의미는 메틸기, 글리코실기 등 어느기를 한쪽의 물질 공급체에서 다른 쪽의 물질 수용체로 옮기는 반응을 촉매하는 효소의 총칭을 말합니다.

두 번째 뮤(M)는 그리스 알파벳 12번째 문자를 말합니다.

세 번째 가장 중요한 글루타치온(glutathione)에 대해서 보다 자세하게 알아보겠습니다.

먼저 글루타치온 주요 기능에 대해서 알아보겠습니다.

건강을 유지하려면, 몸속의 글루타치온 농도를, 높게 유지해야 합니다.

글루타치온은 세포에서 계속적으로 생산될 뿐 아니라 단백질에 저장되어 있다가 산화적 스트레스 상태에 동원되기도 합니다.

글루타치온은 3가지 아미노산 시스테인, 글루타민산, 글리신으로부터 세포 내에서 만들어집니다. 참고로 글루타치온 형성 과정은 엽산 대사 과정을 통해서 만들어집니다. 이때 이용되는 효소가 MTHFR 효소입니다.

몸에서 만들어지는 글루타치온은 일차적인 수용성 항산화제입니다.

항산화 네트워크에서 글루타치온은 산화형 비타민 C을 재생시키는 역할을 합니다.

약물과 오염물의 해독에 도움이 되고 건강한 간 기능에도 도움이 되며 강한 면역 체계에 중요합니다.

글루타치온을 증강시키면 나이에 따른 면역기능 저하를 회복 할 수 있습니다.

글루타치온은 아미노산의 이동과 저장에 관여합니다.

낮은 글루타치온 농도는 질병과 조기사망의 전조 증상입니다. 저농도의 글루타치온은 어떤 나이에서건 질병과 사망의 징조이며 HIV, AIDS 환자의 경우 글루타치온 레벨이 낮을수록 사망률이 높은 것으로 관찰되었습니다.

글루타치온 농도를 증강하는 가장 좋은 방법은 매일 100mg의 알파리포산을 먹는 것이라고 유명한 항산화 학자인 리스터 펙커 박사는 이야기하고 있습니다. 참고로 알파 리포산은 글루타치온 농도를 증강 시켜 주는 역할을 합니다.

그리고 리포산을 즉 비타민 L이라고도 하며 인체 안에서 소량으로 생산되는 지방산으로 코큐텐 처럼 미토콘드리아 호흡 효소를 돕는 중간 길이의 지방산을 말합니다. 

그 동안 당뇨병성 신경증 치료제로 널리 사용되어 왔습니다.

세포의 체액에는 일차적 지용성 항산화제인 비타민 E의 수백 만 배의 글루타치온이 존재합니다.

참고로 체액은 혈액, 림프액, 조직액 등 체내의 액체로서 체내를 이동하여 조직세포에 

영양분이나 산소를 운반하고 노폐물을 운반 제거하며 또한 병원체의 박멸과 체온조절 

등의 기능이 있습니다.

글루타치온은 페커 박사가 보급제 형태로 섭취를 권하지 않는 유일한 네트워크 항산화제입니다.

참고로 항산화제 효소에는  슈퍼옥사이드 디스뮤타제(Superoxide dismutase), 즉 SOD와 카탈라아제(catalase), 글루타치온 페록시다제(Glutathione Peroxidase), 글루타치온 리덕타제(Glutathione Reductase), 글루타치온 트랜스퍼라제(Glutathione transferase) 등이 있습니다.

그리고 비타민 종류에는 비타민 B, C, E 등이 있습니다. 미네랄의 경우에는 카로티노이드, 코큐텐, 플라보노이드, 셀레늄, 망간 등과 기타 요산염, 빌리루빈 등이 있습니다.

 

글루타치온과 면역 반응과의 관계에 대해서 알아보겠습니다.

글루타치온은 염증과 심각한 문제를 일으키는 관절염이나 자가면역질환 심지어는 암을 일으키는 유전자를 활성화시키는 경로를 조절하는데도 관여합니다.

폐가 약해 감기 걸릴 때 마다 기관지염이나 폐렴이 되는 경우 특히, 글루타치온을 유지하는데 신경을 써야 합니다.

글루타치온은 매번 숨쉴 때마다 폐 조직을 공격하는 산소와 오염 물질로부터 보호하는데 필요하며 천식 환자와 같이 폐에 문제가 있는 환자에서 환원형 글루타치온(Glutathione sulfhydryl)이 저농도임이 발견됩니다.

 

다음은 활성 산소를 제거하는 과정에서 비타민, 미네랄 등이 어디에 쓰이는지에 대해서 알아보겠습니다.

활성산소 가운데 하이드록시 라디칼(hydrogen peroxide)은 굉장히 불안정하여 전자를 찾아 거칠게 돌아다니며 상대 즉 세포 등을 녹슬게 합니다. 이 하이드록시 라디칼은 가장 흉폭하고 독성이 강한 활성산소로서 여러 종류의 질병의 원인이 되고 있습니다. 이러한, 하이드록시 라디칼을 제거하기 위한 과정을 알아보겠습니다.

하이드록시 라디칼은 미토콘드리아에서 에너지를 생산하는 과정에서 필연적으로 나올 수 밖에 없는 활성산소를 중화시켜주는 효소인 망간SOD2에 의해서 과산화 수소 즉, H2O2로 바꿔주게 됩니다.

과산화수소는 독성이 없지만 그대로 방치하게 되면은 다시 하이드록시 라디칼이 되기 

때문에 안정적인 상태인 물로 바꿔줘야 합니다. 

그러기 위해서는 글루타치온 트랜스퍼라제의 주요 성분인 비타민 C, E 등이 동원되어 만들어진 환원글루타치온과 결합해야 합니다.

결합된 과산화수소와 환원글루타치온은 글루타치온 페록시다제와, 셀레늄의 의해서 산화형 글루타치온(Glutathione disulfide)과 물로 바뀌게 됩니다.

참고로 셀레늄은 우리 몸에 필요한, 광물질의 일종입니다. 또한 글루타치온 페록시다제의 주요 구성 성분입니다. 따라서 셀레늄이 없으면 글루타치온 페록시다제는 제 기능을 발휘하지 못하게 되어 과산화수소가 안정적인 형태인 물로 전환되는데 어려움을 겪게 됩니다.

산화글루타치온은 글루타치온 리덕타제와 비타민 B1, B2, 리포산 등의 도움을 받아 환원글루타치온이 되어 재활용되게 됩니다. 

따라서 비타민 B1, B2, 리포산 등은 글루타치온을 증강시켜주는 물질이 되는 것입니다.

면역기능 특히 T세포의 기능은 나이가 들어감에 따라 감소합니다. 동물실험에서 글루타치온이 없으면 면역기능이 현저히 떨어짐을 관찰했습니다.

35~45세의 피와 65~75세의 피에서 면역세포를 채취해 높은 농도의 글루타치온이, 테스트 튜브에 넣을 때 젊은 사람의 세포에는 별 영향을 안 미쳤으나 나이든 사람의 면역세포는 인터루킨1(IL-1)과, 인터루킨2(IL-2)의 생성을 촉진시키는 것으로 나타났습니다.

힘든 운동하는 사람들도 글루타치온 레벨이 심각하게 낮아집니다. 예를 들어 마라톤 선수들이 큰 경기 후 자주 호흡기 감염에 걸리는 이유 중에 하나는 글루타치온 수치 때문입니다.

 

다음은 글루타치온이 몸의 해독제 역할을 한다는 내용입니다.

간에는 글루타치온이 많습니다. 글루타치온의 도움으로 많은 독성물질을 해독합니다.

참고로 리포산은 글루타치온의 농도를 높여 실제적으로 간질환을 치료합니다.

 

글루타치온은 세포에게 저항할 기회를 준다는 내용입니다.

글루타치온은 암을 유발하는 여러 가지의 손상으로부터 세포를 지키는데 도움이 됩니다.

글루타치온의 일차적 역할이 하이드로젠 퍼옥사이드 즉 과산화수소를 제거하는 것입니다.

참고로 하이드로젠 퍼옥사이드는 그 자체로 프리라디칼은 아니지만 철과 같은 물질과 반응해서 활성산소의 일종인 히드록시 라디칼을 생성합니다.

글루타치온은 항산화 작용 뿐만 아니라 세포분열 과정의, DNA합성에서 염색체의 손상을 복구하는 역할을 합니다.

 

글루타치온 기능을 설명할 때 글루타치온 농도를 증강하는 가장 좋은 방법은 매일 100mg의 알파리포산을 먹는 것이라고 말한 적이 있었습니다. 그러면, 알파리포산이 무엇인지 간략하게 알아보도록 하겠습니다.

알파리포산은 체내에서 만들어 지는 항산화제입니다.

알파리포산은 모든 세포에서 발견되며, 당이 에너지로 전화되는데 도움을 줍니다.

알파리포산은 수용성과 지용성 양쪽을 가지고 있습니다. 즉 몸 전체에서 작동할 수 있고 활성산소의 공격을 방어하는 최대 항산화제라는 의미입니다.

더 중요한 것은 비타민 E, C, 코큐텐, 글루타치온 등 다양한 항산화제를 다시 재활용시키는 항산화제의 항산화제라는 점입니다.

참고로 알파리포산은 리놀레산 즉, 오메가3 지방산으로 심장 건강에 도움을 주는 물질과 다릅니다. 알파리포산과 알파리놀레산 사이에 혼란이 되는 이유는 둘 다 약자인 ALA로 표기하기 때문입니다. 알파리포산은 때때로 리포산이라고도 부릅니다.

 

GSTM1 유전자 위치에 대해서 알아보겠습니다.
GSTM1 유전자는 1번 염색체, 짧은 팔 13.3에 위치해 있습니다. 표기법으로는 1p 13.3 또는 1:109690516이라고도 합니다. 더 정확하게 말하면 1번 염색체 염기쌍 109,687,796∼109,709,039에 위치하고 있습니다.

그리고 GSTM1은 21,244염기로 구성되어 있으며 8개의 엑손 부분과, 7개의 인트론 부분으로 구성되어 있습니다.

 

GSTM1 효소의 기능이 무엇인지 알아보겠습니다.

GSTM1 효소는 주로 간에서 해독 작용을 합니다. 인체에 들어온 산화스트레스 즉 활성산소와 같은 독소 형태가 큰 수용성 분자는 SOD2와 같은 1단계 반응에 의해서 과산화수소로 바뀝니다. 

이 과산화 수소는 2단계는 해독 작용을 통해서 즉 GSTM1 효소에 의해서 소변으로 전환시키거나 담즙을 통해 대변으로 전환시켜 독소를 제거하는 역할을 합니다. 

예를 들어 활성산소 중에서도 가장 독성이 강한 히드록시 라디칼의 공격을 받아 손상된 DNA를 복구 시킬 수 있습니다.

활성 산소 제거 뿐만 아니라 제초제, 살충제, 스테로이드, 중금속, 다환방향족 탄화수소 등의 발암 물질 등을 해독 시킵니다. 

대표적인 환경 유해물질인 벤젠은 환원형글루타치온과 만나면 좀 더 안전한 물질로 바뀌게 됩니다. 또한 이미 손상된 세포를 원래 상태로 수리하는 일도 합니다.

하지만 GSTM1의 결실은 발암 물질과 독소에 대한 개인의 감수성을 변경할 뿐만 아니라 특정 약물의 독성 및 유효성 에 영향을 미치고 암의 증가 가능성을 높입니다.

 

GSTM1 및 GSTT1 유전자 다형성 유형에 대해서 알아보겠습니다.

2가지 유전자 다형성 연구는 PCR 즉 중합효소 연쇄 반응 또는 핵산 증폭 검사를 실시해서 얻은 것입니다.

중합효소 연쇄 반응은 현재 유전 물질을 조작하여 실험하는 거의 모든 과정에 사용하고 있는 검사법으로 검출을 원하는 특정 표적 유전 물질을 증폭하는 방법입니다. 

중합효소 연쇄 반응에 의해 소량의 유전 물질로부터 염기 순서가 동일한 유전 물질을 많은 양으로 증폭할 수 있으므로 인간의 DNA를 증폭하여 여러 종류의 유전 질환을 진단하는 데 사용됩니다.

 

아래 이미지에서 보여지는 것 처럼, GSTM1은 219번째 염기쌍 위치를 검사했을 때 2번과 4번처럼 염기 쌍이 존재하는 경우를 와일드 형태라고 하고, 1번과 3번처럼 염기 쌍이 없는 경우를 영어로는 널(NULL)이라고 하며 한국어로 옮기면 삭제 돌연변이가 됩니다.

이 삭제 돌연변이는 기능이 있는 유전자 산물을 전혀 생산하지 않는 돌연변이의 일종으로 다시 말해서 원래와는 달리 기능이 없는 효소가 만들어지거나 효소가 전혀 만들어지지 않습니다.

따라서 GSTT1은 480번째 염기쌍에서 3번과 4번을 와일드 형태가 되고 1번과 2번은 

삭제 돌연변이가 됩니다.

이러한 삭제 돌연변이는 GST 가운데 GSTM1, GSTT1, GSTP1 등 3가지가 있습니다.

 

GSTM1 인종간 비율에 대해서 알아보겠습니다.

최근 인종에 따른 GST 유전자 다형성에 관한 연구 결과 GSTM1 널 유전형은 유럽인, 일본인, 백인 등이 50~60% 정도를 차지하고 있으며 인도, 미국 흑인은 25%로 인종마다 차이를 보이는 것으로 나타났습니다. 그리고 한국인의 경우에는 53.8%로 나타났습니다. 이런 선행연구들을 살펴볼 때 GSTM1 유전형에 따른 항산화 상태나 DNA 손상 정도도 인종에 따라 달라질 것으로 예상됩니다.