XRCC1 유전자와 질병(갑상선 유두상암종과, 대장암, 비소세포성 폐암)

XRCC 유전자 종류에는 XRCC1, XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6, 등으로  6가지가 있습니다. 중요한 XRCC1부터 XRCC3까지만 관련된 질병들을 알아보겠습니다. 먼저 미국 질병 통제 예방 센터의 자료를 분석한 XRCC1과 관련된 질병들입니다.

 

•XRCC1과 관련된 질병 수는 총 238개였습니다.

대표적인 질병으로 폐 종양이 총 145편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 폐 종양 다음으로는 DNA 손상이 2위로, 108편을 차지했습니다. 3위는 유방 종양으로 102편, 4위는 대장 종양으로 79편, 5위는 편평세포암종으로 72편, 6위는 비소세포폐암으로 70편, 7위는 선암으로 63편, 8위는 위 종양으로 57편, 9위는 방광 종양으로 51편, 10위는 간 종양으로 41편을 차지했습니다.

그리고 두경부 종양, 전립선 종양, 식도 종양, 신경교종, 염색체 이상, 자궁경부 종양, 갑상선 종양, 입종양 등 순으로 XRCC1 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

 

•XRCC2와 관련된 관련된 질병 수는 총 74개였습니다.

대표적인 질병으로 유방 종양이 총 28편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 유방 종양 다음으로는 폐 종양이 2위로 11편을 차지했습니다. 3위는 DNA 손상으로 9편, 4위는 난소 종양으로 9편, 5위는 선암으로 7편, 6위는 비소세포 폐암으로 7편, 7위는 대장 종양으로 7편, 8위는 식도 종양으로 6편 9위는 입 종양으로 6편, 10위는 방광 종양으로 39편을 차지했습니다.

그리고 편평세포암종, 신경교종, 수막종, 갑상선 종양, 뇌 종양, 위 종양, 췌장 종양 등 순으로 XRCC2 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

 

•XRCC3와 관련된 질병 질병 수는 총 155개였습니다.

대표적인 질병으로 유방 종양이 총 62편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 유방 종양 다음으로는 폐 종양이 2위로 55편을 차지했습니다. 3위는 DNA 손상으로 35편, 4위는 대장 종양으로 32편, 5위는 비소세포폐암으로 28편, 6위는 방광 종양으로 28편, 7위는 편평세포암종으로 26편, 8위는 위 종양으로 21편, 9위는 두경부 종양으로 20편, 10위는 선암으로 19편을 차지했습니다.

그리고 신경교종, 염색체 이상, 뇌 종양, 피부 종양, 입 종양, 갑상선 종양, 급성 골수 백혈병 순으로 XRCC3 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

 

XRCC 유전자와 관련된 질병들 수를 알아 본 결과 XRCC1이 총 238개의 질병들과 관련이 있었고 XRCC2는 74개, XRCC3는 155개, XRCC4는 69개, XRCC5는 54개, XRCC6는 47개의 질병들과 관련이 있었습니다.

이러한 통계를 봤을 때 XRCC 유전자 가운데서 XRCC1 유전자가 가장 많은 질병들과 연관되어 있음을 알 수 있습니다. 결국 XRCC1 유전적인 변이가 특히 암과 관련해서 위험 인자임을 확인할 수 있었습니다.

 

XRCC1 유전자에 변이가 생기면 어떤 문제가 발생하는지 알아보겠습니다.

•세포막이 손상되어 점막세포가 약화됩니다. 그렇게 되면 폐나 기관지로 가장 먼저 피해가 옵니다.

•눈이 약화되고 안구건조나 백내장, 녹내장 등의 위험이 높고 안압이 높아집니다.

•종양이 잘 생기기 때문에 피부에 뾰루지가 잘 생깁니다. 예를 들면 피부발진이 생깁니다.

•엑스레이나 자외선, 케미칼, 농약, 살충제 등은 점막세포를 약화시킵니다. 그렇게 되면 폐암, 전립선암, 유방암, 자궁암 등의 위험이 높아지게 됩니다.

 

XRCC1 유전형에 따른 질병 위험에 대해서 알아보겠습니다.

XRCC1 유전형에 관한 연구를 통해 항산화 물질과 폐암, 유방암 위험 감소와 관련이 있음을 알 수 있습니다.

예를 들어 XRCC1 CT나 TT 유전형은 분명히 돌연변이에 발생에 따른 염색체 이상을 방지하기 위한 세포의 항산화 능력을 증가시켜 줍니다. 하지만 환경 유해 물질에 노출될 경우 높은 돌연변이 유병율을 가지게 되고 암의 위험도 높아지게 됩니다.

 

첫 번째, XRCC1 질병 가운데 한국인 갑상선 유두상암종과 XRCC1 유전자 다형성에 대해서 알아보겠습니다.

연구기관은 한양대학교 의과대학 이비인후과교실입니다.

연구 내용은 한국인에서 XRCC1 유전자 다형성에 따른 갑상선 유두상암 발생의 위험도를 분석한 것입니다.

대상은 2004년 1월부터 2006년 8월까지 한양대학교병원 이비인후과에서 갑상선 절제술을 시행 받고 조직학적으로 갑상선 유두상암으로 확진된 환자 110명과 그리고, 대조군은 갑상선 초음파 검사상 결절이 없는 사람 100명입니다.

환자군과 대조군에서 XRCC1 유전자 코돈 194에서 아르기닌이 트립토판으로 치환되는 다형성에 따른 갑상선 유두상암의 발생 위험도를 비교해 보았습니다.

그 결과 CC 유전자형에 비해 CT나 TT 유전자형에서 상대적 위험도가 각각 0.55배, 0.403배로 나타났으며 CT 유전자형에서 통계적으로 의미 있게 발생 위험도가 감소하였습니다.

결론적으로 XRCC1 코돈 194에서 아르기닌이 트립토판으로 치환되는 유전자 다형성에서 CC 유전자형과 비교하여 CT 유전자형에서 갑상선 유두상암의 발생 위험도가 의미 있게 감소하는 것으로 나타났습니다. 따라서 XRCC1 유전자에서 코돈 194에서 아르기닌이 트립토판으로 치환되는 유전자 다형성은 갑상선 유두상암의 발생 위험도를 예측하는 표식자로 사용 가능한 것으로 나타났습니다.

 

두 번째, XRCC1유전자 변이와 대장암과의 관계에 대한 연구 내용입니다.

연구 내용은 1주일에 소주 2병 정도를 마시는 사람이 체내 특정 유전자의 돌연변이가 있을 경우 결장암과 직장암에 걸릴 확률이 7배나 높아지는 것으로 나타났습니다.

연구 기관은 2005년 서울대 보건대학원 김호 교수와 예방의학교실 홍윤철 교수팀입니다.

대상은 결장암 또는 직장암 환자와 정상인 각각 209명입니다.

조사 내용은 평소의 음주 습관과 체내 XRCC1 유전자의 돌연변이 여부입니다.

그리고 다음과 같은 연구 결과를 얻었습니다.

•XRCC1유전자에 돌연변이가 있는 사람이, 1주일에 2병 정도의 소주를 마실 경우, 결장암과 직장암 발병 확률이, 3∼7배나 높은 것으로 나타났습니다.

•음주와 상관없이 XRCC1 유전자에 변이가 있는 사람이 결장암과 직장암에 걸릴 확률은 유전자 변이가 없는 사람보다 58% 가량 높은 것으로 나타났습니다.

•유전자 변이를 고려하지 않았을 때 1주일에 알코올 80g(맥주 4000㏄) 이상을 마시는 사람은 전혀 음주를 하지 않는 사람에 비해 결장암과 직장암에 걸릴 확률이 2.6배 정도 높은 것으로 밝혀졌습니다.

특히 1주일에 알코올 80g 이상의 음주를 하는 사람이 XRCC1 유전자에 변이가 있는 경우 결장암 또는 직장암 발생 위험이 3∼7배까지 증가하는 것으로 나타났습니다.

결론적으로 김 교수는 지금까지는 성인 남자가 하루 80g(여성 40g) 이상의 알코올을 섭취해야 간에 악영향을 주는 것으로 알려졌지만 이보다 훨씬 적은 알코올로도 암이 발생할 수 있음을 밝힌 것이 이 연구의 성과라고 말했습니다.

 

세 번째, 비소세포성 폐암환자의 생존기간과 XRCC1 유전자 다형성에 대한 내용입니다.

연구기관은 부산대학교 의학전문대학원 진단검사의학교실입니다.

연구 배경은 종양과 연관된 유전자들의 단일염기변이는 종양의 치료반응과 생존율에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

특히 비소세포성 폐암은 원발성 폐암의 85%이상을 차지하며 대부분, 이미 진행된 상태에서 발견되므로 치료반응 및 생존율을 예측할 수 있는 예후인자의 중요성이 강조됩니다.

이에 따라 연구진들은 DNA 복구 유전자인 XRCC1 유전자 단일염기변이의 폐암 예후인자로서의 가능성을 모색하고자 실시했습니다.

연구 방법은 2005년 10월부터 2008년 2월까지 비소세포성 폐암으로 진단받은 130명을 대상으로 임상병기, 성별, 나이, 체중, 키, 흡연력, 치료방법, 조직학적 진단, 생존기간 등의 임상자료를 수집하여 분석했습니다.

 

그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

130명의 비소세포성 폐암 환자 중 선암종이 73명, 편평세포암종이 46명, 그 외의 비소세포성 폐암이 11명이었고 남자 91명, 여자 39명이었습니다.

XRCC1 R399Q (rs25487, G>A) 변이 즉 GG 유전형은 13.4±1.2개월, GA+AA 유전형은 10.3±1.5개월로 유의한 차이가 있었습니다.

결론적으로 XRCC1 유전자의 단일염기변이는 생존율과 연관이 있었고 이는 임상병기, 항암제종류와 더불어 독립적인 예후 인자로 작용함으로써 비소세포성 폐암 환자에 있어 유용한 예후 인자로 사용 될 수 있다고 보았습니다.

 

앞 부분에서 비소세포성 폐암환자의 생존기간과 XRCC1 유전자 다형성과의 상관관계에 대해서 알아보았습니다. 이와 관련해서 암 위험도 사람마다 다르다라는 학술회의 내용을 소개합니다.

암의 발생 및 예후·예방노력 등은 유전자 변이에 따라, 개인마다 위험도나 효과에 차이가 있는 것으로 나타났습니다.
서울대 호암교수회관에서 열린 제2회 아시아 암예방기구학술대회에서 발표한 내용입니다.

일본의 하마마쓰의대 수지무라교수는 위암환자의 DNA손상 복구효소인 Neill유전자 변이에 따라 대사효소의 활성이 다르게 나타나 발생 위험도가 차이가 있다는 실험 결과를 발표했습니다.
서울의대 예방의학교실 강대희 교수는 역학연구를 통해 DNA손상에 관여하는 ATM유전자 변이의 조합에 따라 유방암 발생 위험도가 개인별로 달라진다고 보고했습니다.

홍윤철 교수는 방사선 치료를 한 폐암 환자에서 DNA손상 복구 유전자인 XRCC1 유전자형에 따라 생존율에 차이가 있었다고 발표했습니다.

 

XRCC1와 항산화 수치 그리고 암에 관한 연구 내용입니다.

항산화 수치 달성 여부에 따라 암의 위험 증가와 감소가 다르다는 점입니다.

XRCC1 유전자에서 적합 유전형인 CC 형태를 가지고 있는 사람 보다 높은 수준의 개선을 필요로 한 XRCC1 유전자에서 TT나 CT를 가진 사람은 항산화 상태를 증가 여부에 따라서 암의 위험 증가와 감소 여부가 다르게 나타났습니다.

예를 들어 유방암 위험에 대한 유전자와 환경과의 상호작용에 관한 2개의 중요한 연구 조사 결과 똑같이 항산화 수치가 낮더라도 TT와 CT유전형을 가지고 있는 사람들은 CC유전형 사람들과 비교해서 유방암 증가 위험이 높았습니다.

항산화 측정과 복용에 따른 연구에서 낮은 항산화 수치의 상대 위험도는 CT, TT 대립 유전자와 연관이 있었지만 항산화 물질이 증가됨에 따라서 상당히 그 위험을 줄일 수 있었습니다.

결론적으로 CT나 TT 유전형을 보유하고 있는 사람들은 여러 종류의 암의 위험을 감소시키기 위해서 식이 요법을 사용하는데 항산화 물질 섭취는 분명히 위험을 개선 시켜 줄 수 있을 것이라고 보았습니다. 즉 항산화 섭취를 높게 복용 여부에 따라 질병 위험이 다르게 나타날 수 있음을 보여주는 것이라고 할 수 있습니다.

 

산화스트레스와 항산화제에 대해서 알아보러 가기

 

XRCC 유전적인 변이와 항산화 물질은 어떤 관계가 있는지 알아보겠습니다.

코돈 194에서 아르기닌이 트립토판으로 치환되는 XRCC1 다형성은 암의 위험에 영향을 주고 식사와 환경에 따라 상호 작용합니다.

2003년 Ratnasinghe 등은 폐암 위험이 증가하고 있는 주석 광산 노동자 집단을 연구 했습니다. 그리고 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

DNA 복구 효율성을 향상 시켜주는 XRCC1 유전자에서 CC 유전형 가지고 있는 사람은 TT나 CT 유전형 보유한 사람들에 비해 질병 위험이 0.7이 감소하는 것으로 나타났습니다.

그런데 알파 토코페롤이나 레티놀 같은 혈장 항산화 수치가 높게 보유한 TT나 CT 유전형을 보유한 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비해 폐암 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

2003년 Jiali Han 등이 XRCC1 유전형과 혈장 카로티노이드 농도에 따른 유방암과의 상호 작용에 관한 대규모 연구를 실시했습니다.

대상은 유방암 환자 1896명과 대조군 2587명였습니다.

그리고, 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

XRCC1 유전자에서 CT나 TT 유전형을 가지고 있는 사람은 통계적으로 유의하지 않았지만 약간의 암의 위험 감소를 보여줬습니다.

즉, CT나 TT 유전형을 가지고 있는 사람이 높은 혈청 항산화 즉 알파나 베타 카로틴 수치를 가지고 있으면 낮은 항산화 수치를 가지고 있는 사람들과 비교해서 훨씬 낮은 위험을 가진다는 사실을 알았습니다.

예를 들면 XRCC1 유전자에서 CT나 TT 유전형을 가지고 있는 사람들의 혈청 베타 카로틴 수치를 가장 낮은 그룹과 높은 그룹으로 나누어 비교했을 때 유방암 위험도에서 4.6배 차이가 발생했습니다. 또한 CC 유전형을 가지고 있는 여성은 위험이 더 작았으며 통계학적으로 유의하지 않았지만 혈청 베타 카로틴 수치를 증가 시키면 위험도는 1.2배 감소하는 것으로 나타났습니다.

 

이 같은 연구는 2005년 Shen J 등이 논문 XRCC1의 다형성과 다환 방향족 탄화수소(PHA)인 담배연기 그리고 식사 시 항산화제 복용 및 유방암 위험 사이의 관계에 대한 논문에서도 비슷한 결론을 도달했습니다.

대상은 롱 아이슬란드 유방암 환자 1102명과 대조군 1141명였습니다.

연구 결과는 다음과 같습니다.

이 연구에서 XRCC1 Arg194Trp 다형성은 폐경 전과 후 여성에게 있어 유방암 위험에 대해서는 거의 영향을 미치지 않았습니다.

그럼에도 불구하고 CT나 TT 유전형을 가지고 있는 여성이 풍부한 과일 야채 섭취와 항산화제 복용이 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

만약 CT나 TT 유전형을 가지고 있는 여성이 식사 전체 양에서 과일 야채 소비가 적은 경우에는 유방암 위험 1.13배 상승하는 것으로 나타났습니다.

반면에 CT나 TT 유전형을 가지고 있는 여성이 과일 야채를 많이 소비하는 경우는 유방암 위험이 0.58배 유의하게 감소했습니다.

또한 CT나 TT 유전형을 가지고 있는 여성들 가운데 과일과 야채 그리고 산화 방지제인 알파 카로틴, 베타 카로틴, 비타민 C, 비타민 E 등을 함께 복용 시 유방암 위험이 더 감소되었습니다.

그러나, CC 유전형을 가지고 있는 경우에는 식사 시 과일 야채 등과 산화 방지제를 복용한다고 할지라도 유방암 위험 감소에 대해서 실질적인 혜택에 대한 효과를 보여주지 못했다.

이 같은 사실은 정상적인 유전형 보다 변이 유전형에서 항산화제 복용이 더 많은 효과를 기대하게 합니다.

 

XRCC1 유전자에 관한 임상 연구자료를 요약해 보았습니다.

•XRCC1과 XRCC3 유전자 다형성에 관한 연구에서는 대장 선종 위험이 있는 경우 불포화 지방산과 항산화제 섭취는 반전 시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

•XRCC1 코돈 194 다형성에서는 XRCC 원 유전자에 유전적인 변이가 있는 사람이 항산화제 섭취 시 폐암 위험을 줄일 수 있는 것으로 연구되었습니다.

•여성에게 있어서 XRCC1 유전자에 유전적인 변이가 있는 경우 유방암 위험이 증가 되는데 특히 카로틴 노이드 섭취와 상호 관계가 있는 것으로 나타났습니다.

•XRCC1 다형성과 다중고리 방향족탄화수소 사이 연관 관계에서 다중고리 방향족탄화수소는 XRCC1 유전자 변형을 가져올 수 있으며 이에 따라 유방암의 위험이 높은 것으로 나타났습니다. 따라서 식사 시 항산화제와 관련된 음식 섭취가 필수적입니다.

참고로, 다중고리 방향족탄화수소는 고열로 고기를 구울 때나 담배 연기 등에서 나타나는 발암 물질을 말합니다.

•DNA 수리와 관련된 XRCC1 유전자 다형성과 편평세포암종이 관련이 있었습니다.

참고로, 편평세포암종은 대표적인 암종의 일종으로 고유편평상피영역인 피부나 식도 외에 편평상피로 발생되는 기관지나 자궁경부에도 많이 발생합니다. 최초의 직업암인 굴뚝청소원의 음낭암, X선의 발견자인 뢴트겐의 피부암도 이 암이었으며 흡연으로 폐나 후두에 또는 자외선에 의해 피부에 편평상피암이 생깁니다. 자궁경부암에서는 사람파필로마 바이러스의 관여를 시사하고 있습니다.

•XRCC1 유전자에 변이가 있는 사람은 햇볕에 노출 시 피부암 위험이 높은 것으로 나타났습니다.