비만 관련 유전자 ADRB2 개요①

▣ADRB2 유전자가 무엇인가요?

비만은 지방의 과도한 축적으로 에너지 섭취와 소비의 불균형으로 야기되며 영양과 환경 및 유전의 상호작용에 의해 영향을 받습니다. 

특히, 체질량지수의 80% 정도는 유전적인 영향을 받으며 지방조직의 분포, 신체 활동, 기초대사율 및 식사 습관의 30~40%가 유전적인 영향이 있다고 보고되고 있습니다. 
지방조직에서 지방의 분해 과정은 주로 β1, 2, 3 등의 아드레날린 수용체(adrenergic receptor/β-ARs)를 통한 카테콜아민(Catecholamine)의 작용에 의해 조절되며 이들 유전자의 다형성은 지방분해 과정에서 중요한 역할을 합니다. 

특히, β2-AR 아드레날린 수용체는 평활근 및 지방조직에 존재하여 카테콜아민에 의해 중성지방을 산화시켜 평활근의 이완 및 에너지 대사를 조절합니다. 
사람에게서 β2 아드레날린 수용체 유전자는 세 가지 기능적 변이형인 코돈 164에서 트레오닌(Threonine)이 아이소류신(Isoleucine)으로 치환된 형태(Thr164Ile)와 코돈 16에서 아르지닌(Arginine)이 글리신(Glycine) 으로 치환된 형태(Arg16Gly) 그리고 코돈 27에서 글루타민(Glutamine)이 글루탐산(Glutamic acid)으로 치환된 형태(Gln27Glu)가 있습니다. 

---

▣ADRB2 유전자가 카테콜아민 수용체라고도 불리고 있는데 어떻게 해서 카테콜아민이 ADRB2 유전자와 연관이 있나요? 
먼저 알아야 하는 것이 지방의 분류와 이를 위해 아드레노센터(Adrenoreceptor) β2가 가지는 의미가 무엇인지부터 알아봐야 합니다. 
이를 위해 Adrenoreceptor를 이해하기 위해서 지방의 기본적인 개념에 대해서 알아보도록 하겠습니다. 
체내에서 지방이 저장된 곳은 크게 지방조직, 근조직 및 혈액으로 분류할 수 있습니다. 그리고 지방조직은 피하지방조직과 내장지방조직으로 나눌 수 있습니다. 이렇게 나누는 이유는 각 지방조직에서 분비하는 여러 물질과 지방세포에 존재하는 수용체의 특성에 따라 차이가 있으나 크게 지방조직으로 분류할 수 있습니다.

다음은 지방의 저장 형태입니다. 
지방조직과 근육조직에는 지방이 중성지방 형태로 저장되어 있습니다. 혈액 내에는 단백질과 인지질 콜레스테롤 및 중성지방이 함께 결합하여 있는 형태로 존재하는 데 이를 지단백(lipoprotein)이라고 합니다. 

혈액에 존재하는 지단백은 킬로미크론(chylomicron), VLDL, LDL 및 HDL 등이 있습니다. 
그러면은, 이러한 지방은 어떻게 해서 분해되는지 알아보겠습니다. 
지방세포에서 중성지방은 한 분자의 글리세롤과 세 분자의 지방산으로 가수분해됩니다. 이 때 지방 분해 촉매 효소인 리파아제(lipase)가 작용합니다. 분해된 유리지방산과 글리세롤은 혈액으로 방출되고 이렇게 방출되는 유리지방산은 혈액에서 알부민과 결합하여 근육세포로 운반되어 에너지로 이용됩니다. 여기까지가 일반적인 지방 분해 과정이라고 볼 수 있습니다. 

그러면은 아드레노셉터(Adrenoreceptor) β2가 어디서 작용하는지 알아보겠습니다. 
먼저, 보시는 이미지는 지방세포의 세포막입니다. 

지방이 분해되는 첫 번째는 지방 세포막에 있는 수용체에 노르아드레날린(noradrenalin)이나 에피네프린(Epinephrine)이 결합해야 합니다. 

노르에피네프린은 교감신경 말단에서 신경의 자극을 받아 분비되고 에피네프린은 부신수질에서 합성되어 혈액으로 방출됩니다. 

이들 호르몬이 결합하는 수용체는 두 가지 종류가 있습니다. 하나는 α-adrenergic receptor이고 다른 하나는 β-adrenergic receptor입니다. 
두 종류의 수용체는 에피네프린과 노르에피네프린에 대한 민감도가 각기 다릅니다. 

일반적으로 약 간 양의 에피네프린은 α-adrenergic receptor와 반응을 하고, 노르에피네프린과 많은 양의 에피네프린은 β-adrenergic receptor에 결합하여 반응하는 것으로 알려졌으나 그 정확한 정의는 내려져 있지 않습니다.

---

▣Adrenergic receptor 활성과 억제 방법은 어떻게 하나요? 

β-adrenergic receptor에 에피네프린과 노르에피네프린이 결합하면 촉진성 G protein(GS) 작용에 의해 아데닐산 시클라아제(adenylate cyclase)가 활성화됩니다. adenylate cyclase 활성은 지방분해의 첫 단추와 같은 것입니다. 

α-adrenergic receptor에 결합하면 억제성 G protein(Gi) 작용에 의해 adenylate cyclase 의 활성이 억제되면서 지방분해도 억제됩니다. 다시 말해서, 지방 세포막에 어떤 수용체가 결합하느냐에 따라서 지방 분해가 달라집니다. 

---

▣지방세포에서 지방 분해과정은 어떻게 되나요? 

활성화된 adenylate cyclase는 ATP를 cAMP로 전환합니다. 참고로, adenylate cyclase는 ATP에서 피로인산이 떨어져 나오면서 AMP가 생성되는 반응을 촉매하는 세포막 결합형 효소입니다. cAMP는 protein kinase A와 결합하여 protein kinase A를 활성화하고 활성화된 protein kinase A는 HSL(Hormone Sensitive Lipase)를 인산화시켜 활성형으로 만듭니다. 활성형 HSL은 중성지방을 분해하는 작용을 합니다. 
참고로, 지방조직에서의 지방분해 반응은 특히, HSL(Hormone Sensitive Lipase)에 의해 촉매 됩니다. HSL은 인산화되면 활성을 가져 중성지방을 분해하지만 탈인산화 되면 비활성으로써 중성지방을 분해하지 않습니다. 
이후, 한 분자의 글리세롤과 세 분자의 지방산으로 가수분해 되어 혈액으로 방출되고 이렇게 방출되는 유리지방산은 혈액에서 알부민과 결합하여 근육세포로 운반되고 에너지로 이용됩니다. 이와 같은 과정을 통해서 지방분해가 진행됩니다. 

---

▣지방 분해는 어떻게 조절되나요? 
지방분해의 조절은 adenylate cyclase에 의해 일어나는데 이 효소의 활성은 에피네프린, 노르에피네프린, 성장 호르몬, 글루카곤(glucagon) 및 코르티솔(cortisol)에 의해 촉진되어 지방분해 작용이 강력하게 촉진됩니다.
여기 중요한 점은, 호르몬의 결합을 촉진하는 β-adrenergic receptor의 변이 여부에 따라서도 지방 분해가 달라진다는 점입니다. 
참고로, 남성호르몬인 안드로젠(androgen)도 세포막에 작용하는데 세포막을 변화시켜 에피네프린과 노르에피네프린의 민감성을 증가시켜 지방분해를 촉진합니다. 

반면에, 여성호르몬인 에스트로젠(estrogen)은 세포 내 수용체에 결합하여 카테콜아민 민감성을 낮춰 지방분해를 억제하는 작용이 있으나 이 효과는 매우 작은 것으로 알려졌습니다.

---

▣β2가 가지는 의미는 무엇인가요? 

에피네프린과 노르에피네프린을 카테콜아민이라고 하는데 이 호르몬들은 아드레날린 수용체에 결합니다. 아드레날린 수용체는 여러 가지 작용물질에 의한 강도와 길항물질에 대한 반응에 따라 크게 두 가지 아형으로 나눕니다. 

즉, α과 β 아드레날린 수용체로 크게 나뉘고 다시 약리학적 성상과 방사선 표지자의 결합력에 따라 α1, 2와 β1, 2, 3로 나누어집니다. 다섯 가지 아드레날린 수용체 중 세 가지는 adenylate cyclase와 연계되어 신호 전달과정의 제 2전령으로 cAMP를 생성합니다. adenylate cyclase는 β-1, 2 수용체에 의해 작용하고 α-2 수용체에 의해 억제됩니다. 

---

▣β 1, 2 차이점은 무엇인가요? 
β1 수용체는 에피네프린과 노르에피네프린에 비슷한 친화성을 보이고 β2 수용체는 노르에피네프린 보다 에피네프린에 친화성이 큽니다. 

부신수질에서 성호르몬 분비에 민감한 조직에는 β2 수용체가 많습니다. β 수용체의 활성화는 촉진성 G protein(Gs)과 adenylate cyclase와 연관되어 있어 cAMP가 증가하는 반응을 끌어냅니다. 심장에서는 세포막을 통한 칼슘 유입을 증가시켜 세포 내 칼슘 농도를 증가시킵니다. 
β1은 심근 수축력과 빈맥을 일으키는 작용을 매개하고 β2 수용체는 혈관 이완, 기관지 확장, 당분해와 혈당의 증가 등의 작용을 매개합니다. 

β3 수용체는 지방 조직에서 지방분해를 촉진합니다. 

---

▣카테콜아민(catecholamine)계 호르몬이 무엇이며 종류는 어떻게 되나요? 

스트레스, 신체활동, 기아상태가 되면은 뇌의 시상하부를 자극하여 특히, 자율신경 중 교감 신경을 자극하여 신장의 부신수질의 수질 세포에서 카테콜아민계 호르몬을 혈액으로 방출하게 됩니다. 

여기서 말하는 카테콜아민계 호르몬은 부신수질의 수질 세포의 외배엽성 교감신경에서 유래하는 크롬친화성세포인 에피네프린(Epinephrine, 아드레날린, Adrenaline), 노르에피네프린(Norepinephrine, 노르아드레날린 noradrenalin)을 합성 분비하고 전구물질인 도파민(dopamine)을 포함하여 카테콜아민(catecholamine)이라고 합니다. 

이 호르몬들은 아미노산의 일종인 타이로신(tyrosine)으로부터 만들어지고 지방세포 수용체인 α-adrenergic receptor와 β-adrenergic receptor에 결합합니다.

1, 에피네프린(Epinephrine). 
부신수질에서 카테콜아민의 80%는 에피네프린이 스트레스에 의해 분비되며 저혈당일 때는 현저히 증가합니다. 

혈중에 분비된 에피네프린은 주로 간에서 대사되어 요중으로 배설됩니다. 에피네프린의 기능을 보면, 간과 근육에서 글리코겐(동물체의 저장 다당류)분해를 촉진해 주고 간에서 포도당 신생도 촉진합니다. 또한, 지방세포에서는 지방 분해를 촉진해줍니다.
즉, 지방조직에서 에피네프린은 호르몬 민감성 리파아제(hormone-sensitive lipase)를 활성화하며 이는 중성지방을 지방산과 글리세롤로 분해합니다. 그리고, 지방산은 에너지원으로 직접 이용되고 글리세롤은 포도당 신생에 이용됩니다. 인슐린은 호르몬 민감성 리파아제 즉, HSL의 활성을 저해하는 역할을 합니다. 

2, 노르에피네프린(Norepinephrine 또는 noradrenaline). 
노르에피네프린은 중추신경, 교감신경 및 부신 수질 등에 분포하고 있으며 부신수질에서 노르에피네프린의 분비는 에피네프린의 사분 일정도 됩니다. 
교감신경의 흥분에 의해 신경 말단에서 분비된 노르에피네프린은 수용체를 자극한 후 대부분은 신경계 말단에서 섭취되어 재이용되고 일부는 혈중에 유출하여 타 조직에 흡수되고 간에서 대사됩니다. 노르에피네프린의 중요한 작용이 신경전달물질이라는 점입니다. 

3, 도파민(dopamine). 
도파민은 에피네프린, 노르에피네프린의 전구물질입니다. 도파민은 중추신경, 신 순환기 및 소화기계에 대한 특이한 작용 합니다. 

4, 노르아드레날린계 약물. 
노르아드레날린 성 약물들은 아드레날린 수용체 또는 도파민 수용체를 통하여 식욕 억제와 체중 감소를 일으킵니다. 
①펜터민(Phentermine)은 암페타민계 약물로서 노르에피네프린 분비를 자극함으로써 식욕 억제 효과가 나타나는 것으로 추측됩니다. 
②펜다이메트라진(Phendimetrazine)은 노르에피네프린 분비를 자극함으로써 식욕 억제 효과가 나타나는 것으로 추측됩니다. 
③마진돌(Mazindol)은 화학구조가 암페타민과 다른 이미다졸린 계열 약물로써 노르에피네프린 재흡수를 차단하여 작용합니다.