비만과 관련된 유전자 PPARG 개요 및 종류①

▣PPARG 유전자의 정식 명칭은 무엇인가? 
이 유전자의 정식 명칭은 “Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma”이며 Nuclear Receptor Subfamily 1 Group C Member 3, PPAR-Gamma 등으로도 불립니다. 다음은 각 용어들에 대해서 알아보겠습니다.

1, 페록시솜(peroxisome)은 보시는 이미지처럼, 과산화수소를 생성 및 분해하는 효소를 함유한 세포질 내의 작은 알갱이이며 포유동물의 세포 내에 존재하는 소체로서 세포 내 지방산을 산화시키는 기능이 있는 것으로 알려져 있습니다. 
이 페록시솜 효소는 동화와 이화 경로에 중요한 역할을 하고 있습니다. 
예를 들어, 탄소수 10개 이상인 지방산 즉, 장쇄 지방산과 그 유도체의 베타 산화(β-oxidation)와 관련이 있습니다. 또한, 지방산의 연장 및 콜레스테롤과 세포막의 주요 구성 성분으로 잘 알려진 글리세롤 지질의 생합성에도 관여합니다.

그러므로, 페록시솜 효소는 당뇨병 및 이상지질혈증과 그에 관련된 합병증의 병태생리에 중요한 역할을 할 것으로 추정되고 있습니다. 
참고로, 베타 산화(β-oxidation)는 유기화합물의 베타 자리가 산화되는 반응의 총칭이며 생화학에서 이 말을 사용할 때는 흔히 지방산의 대사를 가리킵니다. 
2, 페록시솜 증식제(Peroxisome Proliferator)은 각종 화학물질에 대한 세포의 반응이며 세포의 형태와 효소의 활성에 변화를 일으키는 여러 가지 병태 생리학적 조건에 대한 세포의 반응입니다. 
3, 페록시솜 증식제를 매개물(ligand)로 하여 활성화되어 유전자의 전사(transcription)을 조절하는 핵 내 수용체가 1990년대 초반에 발견되었으며 이를 총칭하여 PPAR(Peroxisome Proliferator Activated Receptor)이라고 합니다. 
4, 중요한 핵 호르몬 수용체(Nuclear Receptor)에 대해서 알아보겠습니다.
핵 호르몬은 세포 내에서 만들어지는 각종 스테로이드, 대사물, 비타민 A나 D 등을 포함하며 발달, 분화, 질병(발암, 항암, 당뇨, 비만, 골다공증, 발달장애) 등의 다양한 생리 현상을 유발합니다. 
이러한 핵 호르몬은 어떻게 작용할까요?

1, 이들 호르몬은 지용성으로 표적 세포의 막을 통과한 후 세포질을 지나 세포핵으로 이동합니다. 
2, 세포질에서는 수용체와 결합하여 세포핵으로 이동합니다.

3, 스테로이드호르몬과 결합된 수용체 복합체는 DNA와 결합하여 특정 유전자 발현을 유도하는 전사인자로 작용합니다.

4, 전사인자는 리보솜(ribosom)에서 단백질 합성을 개시합니다.

5, 최종 단백질을 생산합니다.

핵 호르몬 수용체 종류와 분화에 따른 역할은 무엇인가요? 
1, 테스토스테론(Testosterone) 또는 안드로젠 (androgen)은 남성호르몬의 한 종류로 남성의 정소(고환)에서 생성되며 핵 호르몬 수용체에는 안드로젠 수용기(Androgen Receptor)가 정자형성에 관여합니다. 
2, 에스트로젠(Estrogen)과 프로게스테론(Progesterone)은 둘 다 여성호르몬으로 에스트로젠은 생리, 임신 그리고 폐경에 이르는 여성의 일생을 조절하는 여성 호르몬의 하나이며, 프로게스테론은 주로 동물의 난소 안에 있는 황체에서 분비되어 생식주기에 영향을 주는 여성호르몬입니다. 이들 호르몬은 각각에스트로젠 수용체와 프로게스테론 수용체를 가지고 있어서 여성 생식기 발달과 생식 세포 분화에 관여합니다. 
3, 덱사메타손(Dexamethasone)은 코르티코스테로이드(corticosteroid) 약물의 일종입니다. 합성부신피질 호르몬으로서 항염증, 류머티즘성 관절염, 심한 알레르기, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 치료 등에 사용되고 두통을 호소하는 뇌종양 환자에게 신경외과 전문의가 처방해주는 약입니다. 하지만, 장기간 사용하면 아구창, 뼈 손실, 백내장, 쉽게 멍이 들거나 근육이 약해질 수 있습니다. 
이 약물은 혈류에 의해 표적기관으로 운반되어 세포질에서 세포핵으로 이행하는 글루코코르티코이드 수용체(Glucocorticoid Receptor)에 의해서 대식 세포와 백혈구 등의 분화에 관여합니다. 참고로, 글루코코르티코이드는 부신 피질에서 분비되는 스테로이드 호르몬입니다. 
4, 비타민 A는 시각 기능에 관여하고 성장 인자로 작용하는 비타민입니다. 비타민 A는 또한 레티놀이 비가역적으로 산화된 형태인 레티노산의 형태로 상피 세포 등에서 호르몬과 같이 중요한 성장 인자로서 기능을 합니다. 이 레티노산은 핵 호르몬 수용체인 레티노산 수용체(Retinoid Acid Receptor)에 의해서 조혈모세포, 신경세포, 근육세포 등의 분화에 관여합니다. 
5, 비타민 D는 지용성으로 분류되는 비타민의 일종으로 비타민D2와 비타민 D3로 나누어집니다. 비타민 D2는 식물에, 비타민 D3는 동물에 많이 포함되어 있으며 비타민 D3가 사람에 중요한 역할을 하고 있습니다.  이 비타민 D는 세포 내의 비타민 D 수용체(Vitamin D Receptor)에 결합하여 칼슘 흡수를 조절하고 뼈 사이의 미네랄 침투가 원활하게 하는 등 뼈 건강에 중요한 역할을 수행합니다. 그리고, 약 180개의 단일 염기 다형성이 인간 VDR 유전자에서 발견되었습니다. 
6, 생체 내에서 합성된 생리 활성 물질로 장기나 체액 속에 널리 분포하면서 극히 미량으로 생리작용 하는 프로스타글란딘(Prostaglandin)과 18개의 탄소 사슬을 가지는 지방산인 리놀레산(linoleic acid) 및 당뇨병 치료에 사용되는 글리타존(glitazone) 약물 등이 있습니다. 이러한 호르몬과 약물은 세포 내의 PPAR 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor)가 지방세포 분화 촉진에 관여합니다. 

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▣PPAR에는 어떤 종류가 있나요?

PPAR에는 세 가지 아형이 있음이 밝혀졌고 이 중 최초에 밝혀진 것을 PPAR(알파)α 라고 하며 이후에 밝혀진 것은 각각 PPAR(베타)β 및 PPAR(감마)γ라고 이름이 붙여졌습니다. 
참고로, PPAR 가운데 PPAR(알파)α 만이 기존에 알려진 대로 페록시솜 증식제에 의하여 활성화가 되며 나머지 두 아형은 그렇지 않은 것으로 밝혀져 베타 및 감마 아형 두 가지에 대해서는 PPAR라는 이름이 적절하지는 않지만 처음 붙여진 이름을 그대로 사용하고 있습니다. 이중 비만과 관련하여 가장 많이 연구된 것은 PPAR(감마)γ 입니다. 
PPAR(감마)γ는 주로 지방세포에 분포하며 지방세포의 분화와 인슐린 민감성에 작용하는 것으로 생각되고 있습니다. 그 근거로는 PPAR(감마)γ를 강제로 발현시키면 비 지방세포가 지방세포로 변하고 반대로 PPAR(감마)γ의 활성을 억제하면 지방조직이 형성되지 않으며, PPAR(감마)γ 유전자를 없앤 쥐에서는 인슐린 저항성이 발생하는 점 등을 들 수 있습니다. 또한 당뇨 치료에 사용되는 인슐린 감작제(sensitizer)인 티아졸리딘디온(아반디아, 악토넬)의 주 작용기전이 바로 이 PPAR(감마)γ의 활성을 증가시키는 작용제(agonist)라는 점이 밝혀졌습니다.  참고로 감작제(sensitizer)라는 말은 치료의 효과는 높이면서 치료 내성을 줄여줄 수 있다는 뜻으로 사용했습니다.

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▣인슐린 저항성이 무슨 뜻인가요? 
인슐린은 췌장 베타세포에서 식후에 분비되어 탄수화물, 지질 및 단백질 등과 관련된 에너지 대사를 총체적으로 조절하는 가장 중요한 생체 호르몬입니다. 이 인슐린은 근육에서 포도당 섭취를 촉진하거나 간에서 포도당 생성을 억제하여 혈당을 조절하고 간과 지방조직에서 지방산 분해를 억제하고 섭취된 포도당을 지방으로 저장하며 근육에서 단백질 분해도 억제하는 등 식후 섭취된 에너지를 저장하며 성장 및 전해질 조절에도 관여합니다. 이러한 인슐린작용(인슐린 감수성: insulin sensitivity)이 생리적 인슐린농도에서 정상보다 저하된 대사 상태를 인슐린 저항성(insulin resistance)으로 정의할 수 있습니다.

또는, 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것이며 인슐린 반응성 조직들 즉, 지방조직, 근육조직, 간 조직, 심근 등이 인슐린에 정상적으로 반응하지 못하는 상태를 말합니다.

인슐린 저항성의 원인은 무엇인가요? 
1, 인슐린이 결합하여, 작용을 나타나게 하는 인슐린 수용체의 부족. 
2, 비만이나 운동 부족이 수용체 감소. 
3, 인슐린에 대한 항체가 생기거나 인슐린 수용체에 대한 항체 생성. 
4, 복부 비만과 운동 부족그리고 열량 과잉 섭취. 
5, PPAR(감마)γ 유전자 작동 안 되면 유리지방산 혈액에 쌓이게 되고 이로 인해서 고혈압이나 고지혈증은 물론 심장병이 발병하게 됩니다. 
6, PPAR(감마)γ 유전자 작동 안 되면 유리지방산 혈액에 쌓이게 되고 췌장에서 인슐린 생산 증가하여 인슐린에 대한 항체가 발생하게 됩니다. 

그러면은 인슐린 저항성 치료제에는 어떤 약물이 있나요? 
현재 임상에서 인슐린 저항성 치료제로는 간에서 포도당 신생을 억제하는 약물인 메트로포르민(Metformin)과 PPAR 감마 작용물질로 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 등이 사용되고 있습니다. 
1, 메트포민(Metformin)은 2형 당뇨병 치료제로서 특히 비만한 사람들에게가장 많이 사용되는 약제입니다. 또한 다낭성 난소 증후군의 치료에도 사용됩니다. 일반적인 부작용으로는 설사, 메스꺼움 및 복통이 있습니다. 약품명으로는 글루코파지(Glucophage)가 있습니다. 
2, 로시글리타존(Rosiglitazone)은 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)계에서 항당뇨병 약물입니다. 이것은 지방 세포에서 PPAR에 결합하고 세포를 인슐린에 더 반응하게 함으로써 인슐린 감작제로 작용합니다. 2형 당뇨병에서 혈당을 낮추는데 rosiglitazone의 효과가 있음에도 불구하고 연구 결과 심장 마비와 사망의 위험이 증가하는 것으로 밝혀지면서 사용이 급격히 감소했습니다. 약품명으로는 아반디아(Avandia)가 있습니다. 
3, 피오글리타존(Pioglitazone)은 당뇨병을 치료하기 위한 약물로 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열의 처방 약입니다. 약품명으로는 액토스(Actos)가 있습니다. 
참고로, PPAR(감마)γ 작용물질은 지방세포의 분화를 촉진하여 간과 근육에 저장된 지방을 지방세포로 이전하여 간과 근육의 지방축적을 감소시켜 인슐린 저항성의 예방 및 치료에 사용되고 있습니다.