비만 관련 유전자 PPARG와 질병 및 다형성③

▣PPARG 유전자 정식 명칭과 염색체 위치는 어디에 있습니까? 
아래 목록은 HGVS(Human Genome Variation 표기된 PPARG의 다른 표기법입니다. NP_056953.2:p.Pro 12 Ala, XM_011533840.1:c.-2-28078C> G, XM_011533843.1:c.34C> G 

PPARG 유전자는 3번 염색체 짧은 팔(p) 25 위치에 있습니다. 표기법은 3p 25(3:12351626)이며, 더 정확하게 말하면 3번 염색체 염기쌍 12,287,368∼12,434,356에 위치하고 있습니다. 

단일 염기 다형성, 즉 SNP(single nucleotide polymorphism) 배열은 보시는 영문 배열과 같습니다.

AACTCTGGGAGATTCTCCTATTGAC[C/G]CAGAAAGCGATTCCTTCACTGATAC

붉은 색으로 표기 내용은 염기 시토신이 구아닌으로 치환된 것을 말합니다.

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▣PPARG 유전자 변이 개요 형태는 어떻게 되나요? 
PPARG 유전자에 관한 가장 일반적인 연구(Prol2Ala)는 코돈 12에서 프롤린(Proline)이 알라닌(Alanine)으로 치환된 형태입니다. 
PPARG는 총 505개 아미노산으로 구성되어 있으며 이 가운데 codon 12번째 아미노산인 Proline(CCA)에서 Alanine(GCA)으로 바뀐 것을 의미합니다. 
뉴클레오타이드(nucleotide) 상에서는 34번 위치에서 시토신(Cytosine)이 구아닌(Guanine)으로 치환된 것입니다. 
다시 말해서 PPARG 유전자 34번 위치에는 프롤린 CCA가 있습니다. 이 가운데 첫 번째 시토신이 구아닌으로 치환되면 전혀 다른 아미노산인 알라닌이 만들어지게 됩니다. 

이렇게 염기가 바뀌게 되면은 원하는 단백질을 만들지 못하게 됩니다. 결국, 지방을 흡수하는 능력에 문제가 발생하여 비만으로 이어지게 되고, 이로 인해서 당뇨병을 비롯한 여러 형태의 성인병이 발생하게 되는 원인이 됩니다. 결국, 자신의 특정 유전자에서 변이 여부를 미리 파악하는 것은 식사와 운동 형태를 알고 이에 맞는 방법을 선택하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 질병 예방 차원에서 중요하다고 말할 수 있겠습니다. 

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▣PPARG 유전자 변이는 어떤 질병들과 관련이 있나요? 
먼저 미국 질병 통제 예방 센터의 자료를 분석한 결과 PPARG 유전자와 관련된 질병 수는 총 248개인 것으로 나타났습니다. 
대표적인 질병으로 2형 당뇨병이 총 245편의 출판물 수로 1위를 차지했습니다. 2형 당뇨병 다음으로는 비만이 2위로 156편을 차지했습니다. 3위는 인슐린 저항성으로 110편, 4위는 대사증후군으로 52편, 5위는 고혈압으로 40편, 6위는 심혈관질환으로 31편, 7위는 진성당뇨병으로 27편, 8위는 다낭성 난소 증후군으로 27편, 9위는 염증으로 26편, 10위는 관상동맥 질환으로 25편을 차지했습니다. 그리고, 대장암, 당뇨병성 신증, 체중증가, 유방종양, 심근경색증, 신생아 체중, 지방간, 과체중, 임신성 당뇨병 등 순으로 PPARG 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 

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▣PPARG Prol2Ala (P12A) 다형성과 임상연구들은 어떤 것들이 있나요? 
1, 대규모 연구 가운데 하나인 캐나다 퀘벡주 가족 연구는 CC 유전형을 가지고 있는 사람은 식사 시 지방의 양에 더 민감하게 반응하는 것으로 나타났습니다. 

2, 유사한 연구에서도 CC 유전형 가지고 있는 사람은 많은 양의 지방을 소모시키는 것으로 관찰되었으며 반면에 체질량 지수는 낮은 지방량을 소모하는 사람들에 비교해서 훨씬 높았습니다. 참고로, 체질량 지수는 키와 몸무게를 이용하여 지방의 양을 추정하는 비만 측정법으로 몸무게를 키의 제곱으로 나눈 값을 말합니다. 예를 들어, 18.5∼22.9이면은 정상, 23∼24.9이면은 과체중, 25∼29.9이면은 비만, 30 이상은 고도비만을 나타냅니다. 
식사 시 지방 섭취와 체질량 지수 사이의 이러한 관계는 CC나 GG 유전형을 가지고 있는 사람에게서는 보이지 않았으며 결국, CC 유전형을 가지고 있는 사람은 식사 시 지방의 양에 더 민감하게 작용한다는 사실을 확인해 주고 있습니다. 

3, 다른 연구에서도 PPARG 유전자 코돈 12에서 프롤린이 알라닌으로 치환되는 다형성에 대한 메타분석은 체질량 지수(BMI)와 상관관계를 보여 주고 있습니다. 예를 들어, 체질량 지수가 높은 사람을 대상으로 3년 동안 추적한 연구와 10년 동안 추적한 연구 결과 CG나 GG 유전형을 가지고 있지 않은 사람에 비교해 CC 유전형을 가지고 있는 사람이 체질량 지수 점수가 훨씬 높았습니다. 

4, 자신의 유전형에 따라 식사가 어떻게 반응하는지에 대한 강력한 증거에 대한 내용입니다. 2002년 핀란드에서 당뇨병 예방에 대해서 식사와 운동을 포함 3년간의 연구 결과 체중 감소는 PPARG 유전형에 따라 다르게 나타났습니다. 
PPARG GG 유전형은 8.3kg이 감소했고, CG 유전형은 4kg이 감소했습니다. 하지만, CC 유전형의 경우에는 가장 적은 3.4kg이 감소하는 것으로 연구되었습니다.

5, 다른 PPARG 유전자형 및 체중 감량과의 관계를 규명하기 위한 연구를 시행 하였습니다. GG 유전형 가지고 있는 경우 CC 유전형을 가지고 있는 비만 환자보다 체중을 감소하는데 더 많은 성공을 보였습니다. 반면에, 이후 연구에서는 성공하는 집단 즉, 체중 감소 후 유지 비율이 10% 미만과 성공하지 못하는 집단 즉, 체중 감소 후 체중이 증가하는 비율이 10% 이상 유지 비율에 대한 상당한 차이가 발생했습니다. 하지만, 2003년 김 등이 연구한 내용에 따르면 GG 유전형 가지고 있는 경우 한국의 과체중 여성은 피하 지방과 내방 지방 증가와 연관이 있다고 제안하고 있습니다. 결국, 체중 감량 프로그램을 한 달간 실시한다고 해서 영향을 미치지는 않았습니다. 

6, 과체중과 비만 여성을 대상으로 한 연구에서 CC 유전형과 CG나 GG 유전형을 가지고 있는 개인을 6개월간 저 열량 식사 후 관찰한 결과 처음은 체중 감소 차이는 보이지 않았지만 1년 동안 체중 감량 변화를 살펴본 결과에서는 CC 유전형을 가지고 있는 여성보다 GG 유전형을 가지고 있는 여성이 체중감량 폭이 더 많았습니다. 이와 같은 결과는 GG 유전형을 가지고 있는 사람이 인슐린 민감성 증가와 탄수화물 산화가 더 빠르게 진행하는 것으로 보이며 지방 산화 속도는 더 많이 감소하는 것으로 나타났기 때문입니다. 

7, 비슷한 연구에서도 과체중이면서 비만인 폐경기 여성 70명을 대상으로 6개월간 저열량 다이어트를 실시했습니다. 그 결과, PPARG CC 유전형과 GG유전형인 사람 모두에게서 체중 감량이 발생했습니다. 그러나, CC 유전형 여성보다 GG 유전형 체중 감소의 폭이 더 컸습니다. 이러한 감수성 차이는 GG 유전형 여성이 저열량 다이어트에 반응하여 지방 산화를 감소시켰기 때문으로 여겨지고 있습니다. 

8, PPARG 유전자 다형성에 따른 결론입니다. 
12Pro Pro(CC 유전형)는 가장 빈번한 유형으로 지방의 양에 가장 민감하고 체중 감소에 많은 저항 있으며 당뇨병 위험이 증가합니다. 결국 12Pro 대립 유전자는 고위험 대립 유전자라는 사실을 알 수 있습니다. 

반면에, 12 Ala(CG나 GG유전형)를 가지고 있는 사람은 지방을 저장하고 동원 같은 대사의 유연성이 더 크게 작용하며 유전형에 반응하여 더 많은 체중 감량을 할 수 있으며 당뇨병 위험도 감소하는 것으로 관찰되었습니다. 이러한 사실들을 미루어 봤을 때 유전자와 식사의 상호작용 가운데 식사보다 개인이 가지고 있는 유전형에 따라 체중 감소와 이에 따른 질병 발생 위험이 달라진다는 사실을 알 수 있습니다.

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▣PPARG 인종간 변이 빈도는 어떻게 되나요? 
변이 형태인 CG와 부적합 형태인 GG 유전형인 경우에는 한국인은 10%, 캐나다 퀘벡주 백인은 19%, 미국 흑인 4%, 미국 히스패닉은 18%, 일본인 8%, 중국인은 5%인 것으로 나타났습니다. 이와 같은 결과를 봤을 때 한국인의 경우에는 최고 낮은 미국 흑인과 비교하면 6% 높은 것으로 나타났습니다. 
적합 유전형인 CC 빈도 경우에는 한국인은 90%, 캐나다 퀘벡주 백인은 81%, 미국 흑인은 96%, 미국 히스패닉은 82%, 일본인은 92%, 중국인은 95%로 분석되었습니다.