비만 관련 유전자 PPARG 역할 및 당뇨병 유전자②

▣PPARG 유전자 역할은 무엇인가요?
PPARG 정의는 PPARG는 핵 수용체의 한 종류로 세포 내의 대사 과정과 세포의 증식, 사멸, 종양화에 관여하는 전사 인자입니다. 
PPARG 유전자의 변이는 당뇨병의 위험을 높이는 유전자 중에서 당뇨병과의 관련성이 명확히 밝혀진 첫 번째 예에 속합니다. 즉, PPARG는 2000년도에 발견되었으며 당뇨병 위험 증가에 20% 관여하며 당뇨병 치료제의 기전으로 작용하고 있습니다. 
1, PPARG는 핵 호르몬 수용체를 만드는 유전자로 지방세포에서 많이 발현됩니다. 따라서, PPARG는 지질의 농도를 감지하여 지방세포 분화 및 인슐린 감수성과 관계된 다양한 유전자의 발현을 조절합니다. 
2, PPARG 유전자의 변이는 핵 호르몬 수용체의 구조적 변화를 가져와 리간드와의 정상적인 결합을 방해합니다. 따라서, PPARG 변이를 갖는 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비교하여 당뇨병이 발병할 위험이 증가하는데 결국, 단백질이 변이에 따른 PPARG 유전자의 다형성은 제2 당뇨병과 관련이 있다는 점입니다. 
3, 흥미로운 것은 PPARG가 로지글리타존(rosiglitazone)과 피오글리타존(pioglitazone) 같은 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 계열 약물의 타깃이라는 것이며 이에 따라 약제에 대한 효과 유무에도 관여합니다. 

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▣티아졸리딘다이온 계열 약물과 PPARG 유전자와 상호 관계는 어떻게 되나요? 
PPARG는 조절제로 근육, 지방조직, 간에서 인슐린의 작용을 도와주는 역할을 하는데 에너지 대사에서 인슐린의 감수성을 증가시키는 티아졸리딘다이온약물 계열에 대한 수용체로서 1995년에 처음 제시됐습니다. 
인슐린 저항성 개선을 확인한 방법인 고인슐린혈증 정상 혈당 클램프라는 정밀 검사를 시행한 결과 티아졸리딘다이온는 간의 포도당 생성은 약하게 억제하지만 체내 포도당 이용률을 증가시켜 인슐린 감수성을 향상 시키는 것으로 나타났습니다. 

이후 PPARG에 선택적으로 작용하는 티아졸리딘다이온는 인슐린의 감수성을 증가시키는 효과적인 약으로 입증되었습니다. 대표적인 약물이 로지글리타존(rosiglitazone)과 피오글리타존(pioglitazone)입니다.

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▣당뇨병과 관련된 다른 유전자에 어떤 것들이 있나요?

 

미국 질병 통제 예방 센터의 자료를 토대로 분석한 결과 당뇨병과 관련된 총유전자 수는 4220개인 것으로 나타났습니다. 

 

1, PPARG 유전자는 2000년에 확인되었으며 출판물 수 311편입니다. 그리고, 당뇨병 위험 증가는 20%이며 따라서 당뇨병 치료제의 기전으로 작용하고 있습니다. 
2, KCNJ11 유전자는 2003년에 확인되었으며 출판물 수는 178편입니다. KCNJ11 유전자는 당뇨병 치료제로써 사용되는 설폰 요소 계열 약제의 수용체를 구성합니다. 또한, KCNJ11 유전자 변이는 베타세포의 인슐린 분비 장애를 초래하게 됩니다. KCNJ11 유전자의 23번째 아미노산이 글루탐산에서 라이신으로 바뀌는 변이는 당뇨병의 위험을 약 15% 정도 높이는 것으로 알려져 있으며 PPARG 유전자처럼 당뇨병 치료제의 기전으로 작용하고 있습니다.
3, 인슐린 분비 능력과 관련된 TCF7L2 유전자는 2006년에 확인되었으며 당뇨병관 관련된 출판물 수 가운데 가장 많은 366편이 출판되었으며 또한, 당뇨병 위험 증가도 가장 높은 37%가 됩니다. 
4, HNF1B 유전자는 췌장 베타세포 발달과 기능의 유전적 결함으로 발생하는 당뇨병의 원인 유전자로 2007년에 확인되었으며 당뇨병과 관련된 출판물 수는 56편이며 당뇨병 위험 증가 도는 10%입니다. 
5, HHEX 유전자 결손 시 췌장 형성에 이상을 가져오는 유전자로 2007년에 확인되었으며 출판물 수는 143편입니다. 그리고, 당뇨병 위험 증가도는 15%입니다. 
6, SLC30A8는 아연을 운반하는 단백질을 만드는 유전자로써 베타 세포에서만 발현이 됩니다. 이 아연 운반 단백질은 인슐린을 합성하고 분비하는 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 출판물 수는 163편이며 당뇨병 위험 증가도는 15%입니다. 
7, CDKAL1 유전자는 프로인슐린에서 C 펩타이드가 정확히 절단되는 과정에 관여함으로써 베타세포에서 인슐린 분비 능력에 관여하는 것으로 생각하고 있습니다. 실제로 CDKAL1 변이를 가진 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비교하여 인슐린 분비 능력이 감소하여 있습니다. 출판물 수는 170편이며 당뇨병 위험 증가도는 14%입니다. 
8, CDKN2A/2B 유전자 역시 췌장 베타세포의 양과 기능에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 흥미로운 것은 CDKN2A/2B 유전자 변이가 관상동맥질환 발병과도 밀접한 관련이 있다는 것입니다. 출판물 수는 242편이며 당뇨병 위험 증가도는 20%입니다. 
9, IGF2BP2 유전자는 베타세포에서 발현되고 인슐린 신호 과정에 관여하는 것으로 생각하고 있습니다. 출판물 수는 127편이며 당뇨병 위험 증가도는 14%입니다. 
10, FTO 유전자는 비만과 관련이 있음이 잘 알려져 있습니다. FTO 유전자 변이를 가진 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비교하여 유의하게 체질량지수가 증가하여 있습니다.

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▣PPARG 종류에는 어떤 것들이 있나요? 
PPARG 유전자는 같은 유전자에서 다른 촉진자에 의해 얼터네이티브 스프라이싱(alternative splicing) 즉, 선택적 이어 맞추기가 이루어지면서 만들어지는 PPAR(감마)γ1과 PPAR(감마)γ2 두 가지 동형체가 있습니다. 
선택적 이어 맞추기는 DNA로부터 단백질이 만들어지는 과정에서 1차적으로DNA가 복제되어 만들어진 pre mRNA 내의 비발현부위(intron)가 제거되고 발현부위(exon)끼리 연결되는 과정을 말합니다. 

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▣PPAR(감마)γ1, 2의 차이점이 무엇인가요? 
PPARG 유전자는 3번 염색체의 3p 25띠에 위치함이 1997년 Beamer 등에 의해 보고되었으며 100 Kb에 해당하는 영역에 산재해 있고 9개의 엑손으로 구성되어 있으며 PPAR(감마)γ1과 PPAR(감마)γ2 2가지 단백질을 생성합니다. 
PPARG 유전자는 주요 차이는 PPAR(감마)γ2는 PPAR(감마)γ1에 비해 사람에서는 기능 도메인으로 추정되는 N 말단부위에 28개의 아미노산을 더 갖고 있습니다. 
동형체중 PPAR(감마)γ1은 지방, 골격근, 심장과 간장에서 표현되는데 반하여 PPAR(감마)γ2는 거의 절대적으로 지방조직에서만 표현됩니다. 이러한 사실은 PPAR(감마)γ2가 지질과 에너지 대사에 결정적인 역할을 담당함을 시사하는 소견이라 할 수 있으며 나아가서 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 비만증과 같은 질환에 관련된 후보 유전자일 가능성이 매우 높다는 것을 나타냅니다. 실질적으로 이와 관련해서 307편의 논문이 출판돼 있습니다. 
PPAR(감마)γ2 유전자의 과오돌연변이는 유전자의 뉴클레오타이드 34번 위치에서 시토신이 구아닌으로 대치되어 PPAR(감마)γ2 단백질의 12번 코돈에 프롤린이 알라닌으로 교환된 돌연변이가 있습니다.