유방암 증상과 원인 및 위험 요인들(유전자와 관계)①

유방암은 변경할 수 없는 요인들 가운데 가장 중요한 것은 나이 성별 그리고 유전자 입니다. BRCA1, BACA2, SOD2 , GSTM1 등의 유전자가 왜 유방암과 연관이 있는지와 에스트로겐에 관한 내용입니다.

유방암은 유방 종양이 유방 안쪽에서 생기는 것을 말합니다. 여성들은 일생 동안에 8명 중 1명이 유방암이 발병하는 것으로 나타났습니다. 하지만, 의학의 발전함에 따라서 초기에 발견 시에는 치료의 개선과 함께 생존율의 향상이 높습니다. 유방암 90%는 자가 검진에 의해서 조기에 발견할 수 있습니다.

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▣유방암 징후와 증상입니다.

미국 국립 암 연구소에 따르면 유방암은 유방 또는 겨드랑이 부분 또는 그 근방의 괴상 또는 농화, 유방의 크기와 모양의 변화, 젖꼭지 돌출 및 함몰 또는 압통, 가슴 균열이나 구멍(피부가 오렌지 껍질처럼 보이는), 유방이나 유륜(유두 주위의 둥글고 흑갈색인 부분으로 색깔)의 피부 색상 변화와 같은 증후 및 증상이 있는 것으로 나타났습니다.

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▣유방암 원인입니다.

평생 동안 8명중 1명의 여성이 유방암으로 진단됩니다. 유방암의 위험 요인에 대해서는 식이, 흡연, 음주 등의 생활 습관 인자, 생식이나 임신과 관련된 요인, 환경적 노출 등과 같은 광범위한 환경 인자가 현재까지 잘 알려진 위험 요인들이며, 이들 요인의 질병 기여도는 30~50%라고 생각하고 있습니다. 이 외에도 BRCA1과 BRCA2와 같은 돌연변이 등의 유전적 소인이 유방암의 5~10%을 설명할 수 있습니다. 

그러나, 나머지 40~65%는 아직까지도 잘 알려져 있지 않은데 이는 유전과 환경의 상호작용, 유전자와 관련성 및 단백체, 대사체 등 연구가 진행 중인 분야와 관련되어 있을 것으로 생각하고 있습니다.

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▣변경할 수 없는 위험 요인이 있습니다.

1, 나이와 성별 : 유방암 발병 위험은 나이가 먹을수록 증가합니다. 진행된 유방암 증례의 대부분은 50세 이상의 여성에 볼 수 있습니다. 여성은 남성보다 유방암이 될 가능성이 100배 더 높습니다.

45세 이하 여성의 유방암 발병률은 낮지만 일단 발병하면 50세 이상 유방암 환자보다 사망률이 높아 진다는 연구 내용입니다. 2006년 벨기에 브뤼셀 대학병원의 뱅상 빈훙 박사가 유방암 환자 45,000명의 기록을 조사 분석했습니다. 이들은 대부분 암세포가 전이되지 않은 초기 단계의 환자로 진단 당시 종양 크기는 2cm미만였습니다.

연구 결과 45세 이하 여성은 유방암 초기라도 45세에서 1살 낮아질수록 사망률은 평균 

5%씩 높아지는 것으로 나타났습니다. 결론적으로 45세 이하 유방암 환자는 그 어떤 다른 요인보다 연령이 예후에 가장 큰 영향을 미치는데 이는 조기 유방암 위험을 증가시키고 예후에 나쁜 영향을 미치는 그 어떤 유전자 손상과 연관이 있는 것으로 생각되며 젊은 여성은 대체로 유방 조직 밀도가 높아 조기 진단이 쉽지 않으며 따라서 진단 되면 이미 진행성 암인 경우가 많기 때문에 예후도 나쁜 것으로 암 전문의들은 생각해 왔습니다. 

또 젊은 여성들은 가슴에 의심스러운 혹이 만져져도 젊으니까 유방암 일리 없다고 간과해버리는 경우가 많아 진단이 늦고 예후도 좋지 않은 것으로 생각돼 왔습니다.

 

2, 유전자 : 유방암은 발병하기 쉬운 유전자를 가지고 있는 사람도 있습니다. 이를 알아보기 위해서 미국 질병 통제 센터의 자료를 토대로 유방 종양(Breast Neoplasms)과 관련된 유전자들은 분석해 보았습니다. 그 결과 유방종양과 관련된 유전자는 총 1801개인 것으로 나타났습니다. 가장 많이 출판된 유전자는 BRCA1과 BRCA2 유전자로 831편과 705편이 있는 것으로 분석되었습니다.

BRCA 유전자는 breast cancer susceptibility gene의 약어로 유방암 감수성 유전자 또는 breast cancer predisposition gene 즉, 유방암 성향 유전자를 뜻하는데 쉽게 말해서 암을 억제해주는 유전자라고 하며 BRCA1과 BRCA2 등의 두 종류의 유전자가 있습니다. BRCA1은 17번 염색체에, BRCA2는 13번 염색체에 존재하며 이 유전자에서 만들어진 단백질들은 우리 몸 속 DNA의 오류가 생기면 교정을 해주는 기능을 함으로서 암의 발생을 낮춰주는 것으로 알려져 있습니다.

미국 질병 통제 센터의 자료를 분석한 유방 종양과 관련된 유전자
순위	유전자	영문	1위 질병	논문수	메타분석
1	BRCA1	Breast Cancer 1, Early Onset	유방종양, 난소종양	831	37
2	BRCA2	Breast Cancer 2, Early Onset	유방종양, 난소종양	705	38
3	TP53	Tumor Protein P53	유방종양, 편평상피세포암	265	14
4	ESR1	Estrogen Receptor 1	유방종양, 골다공증(폐경)	180	24
5	ERBB2	Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2	유방종양, 폐 종양	149	15

즉 부모가 당신에게 결함이 있는 유전자를 전달하면 유방암 발병 위험이 높아지게 되는데 BRCA1, BRCA2 유전자의 돌연변이가 있을 경우 유방암에 걸릴 확률이 60∼80%에 달하며 발병 시기가 빠르고 양쪽 유방암이 발생할 확률이 높습니다. 또한 BRCA 돌연변이가 있는 경우 난소암의 발병 확률도 20∼30%로 높아집니다.

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▣항산화 유전자 변이와 유방암 관계입니다.

1, 망간SOD2 유전자와 유방암에 대한 연구 내용입니다.

미트루넌 K, 실란페 P, 가타자 V 등이 프랑스 유방암환자 479명과 대조군 482명 대상으로 폐경 전과 후로 나누어 망간 SOD2 유전형과 관련성을 조사 했습니다.

망간 SOD 다형성에서 TC나 CC 형태의 유전형은 TT 유전형을 가지고 있는 개인들보다 유방암 위험이 1.5배 높았으며 이전의 다른 연구 관찰에서도 1.8배 높게 나타났습니다.

이 연구에서 가장 주목할 점은 폐경 전 여성의 경우는 망간 SOD 다형성에서 TT 유전형과 비교하여 CC 유전형과는 관련성이 유의하지 않았지만 폐경 후 여성을 대상으로 한 연구에서는 TC나 CC 유전형이 유방암 위험이 1.7배 높은 것으로 나타났습니다.

비타민 보충제 복용 효과에 관해서 조사한 결과 폐경 후 여성이 비타민 C 또는 알파 토코페롤 등을 복용하지 않은 경우 유방암 위험이 증가하는 것으로 보여졌습니다. 위험도 비율을 봤을 때 비타민을 복용하지 않은 TC나 TT 유전형은 1.6배 낮은 반면에 비타민을 복용한 TC나 T T 유전형은 2.5배 낮았습니다. 이러한 비타민 복용 효과는 비타민 A, C, E를 함께 복용할 때 나타났습니다.

앰브로슨(Ambrosone) 등이 폐경기 여성 유방암 환자 114명을 대상으로 한 연구에서는 망간 SOD 유전형에 CC형을 가지고 있는 환자는 TC나 TT 유전형을 가지고 있는 환자 보다 유방암 위험이 4.3배 높았습니다. CC형 유전자가 유방암 위험이 높은 이유를 관찰한 결과 폐경 후 여성은 전체 과일 및 야채 섭취가 최저 수준인 것으로 분석되었습니다.

또한 미트루넌(Mitrunen) 등이 핀란드 인구 유방암 환자 479명을 대상으로 망간 SOD 유전자에서 알라닌 즉 C형 대립 유전자와 유방암 위험에 관해서 연구를 실시했습니다. 비록 앰브로슨(Ambrosone) 등이 보고한 것보다 소극적이었지만 C형 대립 유전자를 가지고 있으면 유방암 위험이 50% 증가하는 것으로 보고 됐습니다. 긍정적인 측면은 폐경 후 여성에게서 주로 관찰되었다는 점입니다.  

2, GSTM1 유전자 변이와 유방암 관계에 대해서 알아보겠습니다.

어머니나 자매 중 유방암이 있는 경우, 유방암의 위험은 1.5~4배 이상 높아집니다.

GSTM1이나 GSTT1 유전자에 한가지 결함이 있는 여성의 경우에는 유방암의 위험도가 증가합니다. GSTM1과 GSTT1 유전자가 동시에 결함이 있는 경우 유방암 발생의 위험도가 2배 이상 증가합니다. 임신한 적이 없거나 늦은 연령에 임신을 하는 임신력의 고위험 여성군일 경우 GSTM1, GSTT1  유전자형 등의 이상으로 인해서 유방암 위험이 15배까지 증가합니다. 에스트로겐 수용체 XbaI 유전자에서 XX 유전자형의 경우는 음주를 하는 여성인 경우 또한 임신력의 고위험 여성군일 경우 유방암 위험이 4배까지 증가합니다.

참고로, DNA 수리 시스템에서 ATM, XRCC1 , RAD 52 & Hmlh1 유전자 다형성 등이 있습니다. 2005년 Low등은 125명의 폐경기 여성을 대상으로 한 연구에서 에스트로겐 수용체 유전자 다형성에 따라 식이 이소플라본 섭취량이 혈중 여성에 주로 존재하는 성호르몬인 에스트라디올 (estradiol) 농도에 미치는 영향이 다르게 나타남을 보고하였습니다. 혈중 에스트라디올 농도는 폐경기 여성의 유방암 위험도와 매우 밀접한 상관 관계가 있으므로 이소플라본 섭취가 유방암 발병에 미치는 영향이 각 개인의 에스트로겐 수용체 유전자형에 따라 달라짐을 알 수 있습니다.

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▣에스트로겐에 대해서 알아보겠습니다.

1, 에스트로겐은 인체에서 분비되는 가장 강력한 호르몬들 중 하나로서 300여 개에 이르는 다양한 조직들이 에스트로겐 수용체를 지니고 있습니다. 특히, 인체에서의 에스트로겐은 뇌에서 간장과 뼈에 이르기까지 광범위한 조직과 기관에 영향을 미치는데 여성에서 특히 자궁, 비뇨기계, 유방, 피부, 그리고 혈관들이 유연성과 정상 상태를 유지하는데 에스트로겐이 반드시 필요합니다.

2, 에스트로겐 역할 : 3-4년 동안 에스트로겐 분비는 증가하여 11-12세에 이르면 생리를 일으키기에 충분할 정도의 양에 이르고 또한 유방의 발달과 겨드랑이와 음부에 털이 자라도록 합니다. 또한 인체는 이 호르몬으로 인해 기름진 털, 여드름, 성적 관심, 정서 변화, 그리고 생리통 등을 유발하기도 하는데 이러한 에스트로겐은 폐경을 기점으로 최고 75%이상 감소합니다. 

3, 에스트로겐 기능 : 생성 에스트로겐은 에스트로젠과 프로게스테론 등이 있으며, 난소에서 주로 분비하며 부신, 간, 유방에서도 생성합니다. 그리고 에스트로겐은 남자에게도 극미량이 존재하는데 난소가 없는 남성은 부신에서 에스트로겐을 생산합니다.

4, 일반 기능으로 월경 주기의 조절, 2차 성징의 생성과 발달, 근육의 무게를 줄이는 일, 자궁 내막이 자라도록 하는 일, 소변 기관의 발달, 혈관과 피부의 발달 등이 있습니다.

또한, 염분과 수분 유지 및 성장 호르몬과 코티졸을 높여 주는 일과 같은 체액 균형에도 관여하며 아이를 낳기 위한 신체 변화와 임신에도 관여합니다.

5, 임신 시 역할로는 임신 상태에서 넘어져도 골절이 안되도록 뼈에 칼슘이 못 빠지도록 뼈를 튼튼히 유지 시켜 줍니다. 그리고 태아 맑은 혈액을 공급하기 위해 저밀도 콜레스테롤(LDL)은 낮춰주고 고밀도 콜레스테롤(HDL)은 올려 줍니다. 

산모가 넘어지면 쿠션 같은 역할을 위해 중성지방은 올려 주고 산모의 출혈을 막기 위해서 혈전은 올려주지만 이로 인해 뇌졸중 위험을 가집니다.

중요한 점은 수유를 위해 유선과 자궁을 발달 시켜주지만, 유방암과 자궁암의 위험을 가지게 됩니다.

6, 에스트로겐은 스테로이드계 화합물로 에스트론(estrone), 에스트라디올(estradiol), 에스트리올(estriol), 에스테트롤 (estetrol) 등이 있으며 초경부터 월경 휴지기까지의 일차적인 에스트로겐은 에스트라디올입니다. 폐경기 이후에는 에스트론이 더 많습니다.

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▣GSTM1 유전자 유방암에 대한 관련 연구들을 정리했습니다.

단지 높은 유방암 위험은 GSTM1 결실을 가지고 있는 여성들입니다. GSTM1 결실은 특히 폐경기 이후 여성들에서 중요하게 제안되고 있습니다.

더 많은 분석을 통해 유방암 위험은 백인과 아시아 여성에게 있어서 GSTM1 널(NULL) 유전형을 가지고 있는 것과 연관이 있었습니다.

GSTM1 널(NULL) 유전형은 유방암 위험 인자이며 내부 악성 유방암과도 연관이 있었습니다. GSTM1 다형성은 유방암 여성의 예후 인자로 제안되고 있습니다. 한국인을 대상으로 하는 저유전성 유전자 연구에서는 음주와 GSTM1 및 GSTT1 널(NULL) 유전자형, GSTP1 유전자, CYP19, CYP2E1 유전자 다형성으로 인해 유방암 위험이 1.5~4배 증가됨이 관찰되었습니다. 유전자간 상호작용으로 인해서도 유전자 발생에 영향을 준다고 보는데 GSTM1, GSTT1과 NAT 유전자, GSTM1, GSTT1, COMT 유전자의 동시 작용으로 인해 하나의 유전자가 유방암에 미치는 영향보다 더욱 유방암 위험성이 증가된다고 보았습니다. 2000년 박 등이 일반 인구에서 GST와 유방암 사이의 관계에 대한 연구를 실시 했었습니다. 아래 표와 같이 GSTM1과 GSTT1 유전자를 조사한 결과 유전자 2개 다 널(NULL)인 경우 유방암 위험이 2.2배 높게 나타났습니다.

	환자	대조군	위험비
No null	32 (17.0)	48 (26.5)	1.0 (ref.)
One null	108 (57.5)	95 (52.5)	1.7 (0.98-3.08)
Both null	48 (25.5)	38 (21.0)	2.2 (1.13-4.45)

가장 놀랄만한 사실은 폐경 전 여성이 GSTM1과 GSTT1 유전형에서 널(NULL)이 1개인 경우는 유방암 위험이 1.8배 높았다는 점입니다. GSTM1과 GSTT2 2개 유전자 모두 널(NULL)인 경우는 유방암 위험이 5.3배 증가하였습니다.