세포내에서 각종 질병의 원인이 되는 활성 산소를 제거해주는 효소를 만들어 내는 SOD2 유전자에 대해서 알아보자.

SOD2 유전자가 얼마 만큼 중요한지 알아 보겠습니다.

미국 질병 통제 예방 센터(CDC)에서 질병과 관련된 유전자수 분석한 결과 총 14,711것으로 나타났습니다.

물론 이 수는 고정된 수가 아니고 질병과 연관이 있는 유전자가 발견될 때 마다 증가되고 있습니다. 이 가운데 첫 번째로 많이 연구되고, 출판된 유전자는 APOE(apolipoprotein E)로 약 3723편이 출판되었습니다.
APOE 유전자는 아포 지단백이라는 뜻으로 아포 리포프로테인(apolipoprotein) 중의 하나로 LDL 수용체에 결합하는 기능을 합니다. APOE 유전자는 지질대사에 중요한 역할을 하며 치매 및 기타 다른 신경퇴행성질환 발병 위험에 대한 가장 중요한 위험인자로 여겨지고 있습니다.
그리고 SOD2 유전자가 237개 질병과 연관되어 있는 것으로 분석되었습니다.

 

산화스트레스가 무엇인지부터 알아보고 망간SOD2 유전자에 대해서 알아보겠습니다.

산화스트레스는 정상적인 신진대사와 노화 과정에서 생기는 부산물 중 하나로 세포와 조직의 손상을 야기시키는 활성산소 분자가 축적되는 것을 말합니다.

다시 말해서 산화스트레스는 많은 질병들에 나타나는 공통적인 특징이며 관상 심장질환과 다양한 암의 발생에 기여합니다.

산화스트레스가 발생되는 원인은 독성물질에 노출되는 환경 즉 흡연, 중금속, 살충제, 오존, 고지방 식사 등이 있으며 또한 태양에 노출되어 피부에 산화 스트레스 증가됩니다.

이러한 산화스트레스를 방어하기 위한 대안으로 인체에는 항산화 효소가 있습니다. SOD2 유전자도 마찬가지로 항산화 효소를 만들어 내는 유전자 가운데 하나입니다.

 

SOD2 유전자에 대한 연구의 시작에 대해서 알아보겠습니다.

SOD 효소는 생리활성 효소로써 활성산소의 독성 즉 산화 스트레스에 대항할 수 있는 유해 산소를 제거하는 효능이 있는 성분을 말합니다.

SOD2 연구는 1950년대에 미국의 듀크대학 화학주임교수인 저명한 생화학자 프리드비히 교수 등에 의해서 본격적으로 시작되었습니다. 1969년에는 프리드비히 교수의 수제자인 알라바마대학 생화학 주임교수 맥코드씨가 몸 속에서 활성 산소가 지나치게 늘어나면 이로 인해서 생체에 해를 가하게 되는데 동물과 식물의 각 세포 핵에서는 SOD라는 효소를 만들어 생체에 해를 주는 활성산소를 제거한다는 사실을 최초로 실험으로 증명하고 이를 발표했습니다.

참고로 활성 산소는 주위의 화합물과 아주 쉽게 반응하여 전자를 잃거나 얻으려 하기 때문에 높은 반응성을 띠고 있습니다. 이 활성산소는 체내의 각종 세포들의 여러 대사과정에서 끊임없이 생성이 됩니다. 또한 활성산소는 동물과 식물의 모든 체내에 존재하고 있습니다.

활성산소란 원래 체내에 침입해온 이물질 즉 세균, 바이러스, 곰팡이, 니코틴 등을 없애는 식세포의 세포막에서 뿜어 나와 식세포가 이물질을 잡고 있는 사이에 그것을 녹여 없애는 역할을 하는 아주 중요한 물질입니다. 이러한 긍정적인 측면이 있는 반면 지나치게 증가한 활성 산소는 세포 내에서 각종 질병의 원인이 되는 문제를 일으킵니다. 이 때 세포 내에서는 방어 역할을 하는 항산화제가 있는데 바로 수퍼옥시드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 카탈라아제(catalase), 글루타치온 페록시다제(Glutathione peroxidase), 셀레늄(selenium) 등이 있습니다.

이 가운데 수퍼옥시드 디스뮤타제(superoxide dismutase) 즉 SOD2 효소는 활성산소가 생겼을 때 중화하는 작용을 합니다.

 

SOD2 유전자가 무엇인가?

SOD2 유전자를 한마디로 정의해 보면은 미토콘드리아에서 에너지를 생산하는 과정에서 필연적으로 나올 수 밖에 없는 활성산소를 중화시켜주는 효소를 만들어내는 유전자라고 말할 수 있습니다. 초과산화이온인 슈퍼옥사이드(2O₂=superoxide) 2개를 과산화수소(H₂O₂)와, 산소(O₂)로 바꿔줌으로써 세포를 보호해 줍니다. 간단히 말하면, SOD는 활성산소를 과산화수소(2O₂+2H ⇒H₂O₂ +O₂)로 바꿔주는 효소를 말합니다.

특히 망간SOD는 세포내 신호 전달 경로를 조절하며 유전자 발현에게 관여하고 활성산소와 산화환원반응을 유지하고 세포 사멸과 관련된 유전자 발현에 도움을 줍니다.

따라서 우리 인체 내에서 항산화 방어기전을 효율적으로 유지시키기 위해서는 가장 강력한 활성산소인 슈퍼옥사이드 라디칼(O2-)을 일차적으로 중화시켜주는 SOD효소의 생성과 반응속도를 정상화 시켜주는 것이 가장 중요합니다.

참고로, 디스뮤타제(dismutase) 라는 말은 직역하면은 불균등화효소라는 뜻으로 SOD 불균등화(dismutation)반응을 촉매하는 효소라는 뜻이 됩니다.

SOD2 유전자 정식명칭과 위치에 대해서 알아보겠습니다.
SOD2 유전자의 정식 명칭은 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 2 미토콘드리아(superoxide dismutase 2, mitochondrial)이며 IPOB, 망간SOD, MVCD6 등으로도 불리어 집니다.
SOD2 유전자는 6번 염색체 긴 팔 25.3에 위치해 있습니다. 표기법으로는 6q 25.3 또는 6:159692840으로도 표기합니다. 더 정확하게 말하면 6번 염색체 염기쌍 159,679,116∼159,693,32에 위치하고 있습니다.
단일 염기 다형성 즉 SNP 배열은 보시는 영문 배열과 같습니다.
AGCACCAGCAGGCAGCTGGCTCCG G[T/C]TTTGGGGTATCTGGGCTCCAGGCAG

붉은 색으로 표기 내용은 염기 사이토신(cytosine)이 티이민(thymine)으로 치환된 것을 말합니다.

 

SOD투 유전자 변이 개요에 대해서 알아보겠습니다.

망간SOD 다형성(SNPs)에 관한 가장 일반적인 연구는 미토콘드리아 타깃 시퀀스상에서 발린(valine)16 알라닌(alanine)형태입니다. valine16alanine 표기법에서 16이 의미하는 것은 망간SOD는 총 24개 아미노산을 가지고 있는데 이 가운데 코돈(codon) 16번째에서 valine(GTT)가 alanine(GCT)으로 바뀐 것을 말합니다.

참고로, 아미노산 valine은 두뇌촉진활동, 정서 안정 유지, 근육활동 강화와 같은 역할을 하며 alanine은 간기능 강화, 콜레스테롤 저하, 알코올 분해 촉진 같은 역할을 합니다.

 

뉴클레오티드(nucleotide)상에서는 47번 위치에서 티이민(thymine)이 사이토신(cytosine)으로 치환 된 것입니다.

다시 말해서 SOD2 유전자 47번 위치에는 발린 GTT가 있습니다. 이 가운데 두 번째 티이민이 사이토신으로 치환되면 전혀 다른 아미노산인 알라닌이 만들어지게 됩니다. 이렇게 염기가 바뀌게 되면은 원하는 단백질을 만들지 못하게 되고 결국 활성산소 제거 능력이 떨어져 심혈관 질환을 비롯한 여러 형태의 암이 발생하게 되는 원인이 됩니다. 결국 자신의 특정 유전자에서 변이 여부를 미리 파악하는 것은 질병 예방 차원에서 중요하다고 말할 수 있습니다.

 

SOD의 종류에 대해서 알아보겠습니다.

SOD 효소들은 어떤 금속을 가지고 있느냐에 따라 세포 내에서 항산화 작용하는 곳이 다릅니다. 거의 모든 진핵 세포의 시토졸(cytosol)에는 구리와 아연을 가지는 SOD가 있으며 대부분의 미토콘드리아(mitochondria)와 많은 종류의 박테리아(bacteria)에는 망간을 가지는 SOD가 있습니다. 또 다른 많은 종류의 박테리아들은 철을 구성물질로 하는 SOD를 가지고 활성산소를 제거합니다.

SOD1 유전자는 염색체 21q 22.11에 위치하고 있으며 세포질 내형질막 및 핵속과 페록시좀 소기관에 존재합니다. 그리고 구리와 아연 같은 금속을 함유하고 있습니다. 관련 질병으로는 근위축성 측삭경화증이 있습니다. 이 질병은 초기에는 손과 손가락 다리의 근육이 약해지고 가늘어지는 증상이 나타납니다. 또한, 말하기가 어려워지고 음식물을 삼키기가 어려워집니다. 시간이 흐름에 따라 증세가 점점 심해집니다. 약 10%는 유전적인 특징을 나타내지만 대부분은 산발적으로 발병됩니다.

SOD2 유전자는 염색체 6q 25.3에 위치하고 있으며 미토콘드리아에 존재합니다. 그리고 망간을 함유하고 있으며 관련질병으로는 알츠하이머병을 비롯한 많은 질병들과 관련성이 있습니다.

SOD3 유전자는 염색체 4p 15.3부터 p15.1사이에 위치하고 있으며 세포 바깥쪽에 존재합니다.

그리고 SOD1 효소는 세포질 내형질막 및 핵속과 페록시좀 소기관에 존재한다고 이야기 했습니다. 이 두 용어에 대해서 간략하게 알아보겠습니다.

내형질막이란 대부분의 세포에 존재하는 막으로 이루어진 연결 통로로 이를 통해 세포에서 만들어진 각종 단백질이 세포 밖으로 이동되며 또 세포 바깥에서 들어온 각종 이물질을 해독하는 일을 하는 기관 이름입니다.

페록시좀은 단일막에 둘러싸인 세포 내 작은 기관으로 여러 산화 효소와 인체 내에서 지방산을 산화시켜 에너지를 만드는데 관여하는 여러 효소들을 가지고 있습니다.

 

망간SOD 효소의 생성 과정을 자세하게 알아보겠습니다.

망간SOD의 유전적 발현 과정을 보면은.

망간 SOD는 진핵 세포의 핵 염색질에 의해 암호화가 진행 됩니다.

이렇게 암호화된 망간SOD의 메신저 RNA 형태의 유전 물질은 세포기질로 이동합니다

세포 소기관 리보좀에서는 223개 염기 형태의 단백질 전구체를 만듭니다.

이렇게 만들어진 망간SOD 전구체는 미토콘드리아 기질로 이동합니다.

미토콘드리아 표적 서열은 독립적으로 에너지를 만들어 내지만 활성 산소로 인해 단백질 변이가 발생하면 단백질 분해 효소에 의해 변이 유전자를 잘라냅니다.

그리고 활성산소에 의해 발생되는 변이를 망간SOD 효소가 미토콘드리아에 존재하면서 보호해 줍니다.

하지만, 망간SOD 유전적 변이를 가지고 있는 개인은 산화 스트레스를 증가시키는 활성산소를 과산화수소 형태로 만들어 주는 대사반응에 문제를 일으키게 되고 다양한 형태의 질병으로 나타날 수 있습니다.

 

망간SOD 효소의 활성산소 제거 과정에 대해서 알아보겠습니다.

호흡과정에서 생긴 산소는 4개의 전자를 이용하여 미토콘드리아 호흡과정을 통해서 2개의 물 분자로 바꿔줍니다.

호흡과정에서 생긴 활성산소는 망간SOD 효소에 의해서 물이 되기 전단계인 과산화수소(H₂O₂)로 바꿔줍니다.

이 과산화수소는 2가 철이 3가 철로 바뀌는 펜톤 반응을 거쳐서 하이드록기가 됩니다. 펜톤 반응은 철과 과산화수소 사이의 반응으로 반응성이 매우 높은 하이드록실 라디칼(hydroxyl radical)이라는 산소 함유 화학물을 생산하는 것을 말합니다. 그리고 OH 즉, 하이드록기는 경우에는 수명이 짧은 활성산소로 존재하나 대개는 다른 원자와 결합상태에서는 안정된 상태로 변합니다.

문제는 과산화수소나 하이드록실 라디칼은 DNA, 단백질, 지질 등에 산화적 손상을 초래하는 원인이 되기 때문에 안정된 형태로 바꿔줘야 합니다.

과산화수소의 경우에는 가장 안정적인 형태의 물로 전환되어야 하는데 이 때 또 다른 내재성 항산화제인 카탈라아제(catalase)라는 효소가 작용합니다.

또한 망간 SOD 효소에 의해서 불안정한 과산화수소는 글루타치온 페록시다제(Glutathione peroxidase)와, 글루타치온 리덕타제(Glutathione reductase) 등의 산화환원 반응을 거쳐 안정적인 물이 되어 소변으로 배설됩니다.

페록시다아제(peroxidase)라는 말은 산화제(수소수용체)로서 과산화수소를 이용해 기질을 탈수소화시키는 반응을 촉매하는 효소를 말합니다. 이와 같은 과정이 중요한 이유는 결국 망간 SOD 유전자에 의해서 망간 SOD라는 효소가 만들어 내야 하는데 망간 SOD 유전자에 유전적인 변이가 있는 사람은 망간 SOD 효소를 만들지 못하게 되어 활성산소를 제거하는데 취약해지고 이로 인해서 다양한 질병을 초래할 수 있기 때문입니다.

 

망간 SOD 효소의 생물학적 역할에 대해서 알아보겠습니다.

망간 SOD는 유산소 생활에 필요하며 여러 가지 민감한 산화 환원 반응을 통해서 활성화를 조절합니다.

망간 SOD는 세포 내 신호 전달 경로를 조절하며 유전자 발현에 관여합니다.

쥐의 경우에는 망간 SOD 유전자에 유전적인 변이가 발생하면 태어나서 1∼18일 후 죽습니다.

참고로, SOD1 유전자에 변이를 가지고 있는 쥐는 간암이 발생하고 근육손실과 함께 노화 및 백내장이 조기에 발생하며 수명이 단축됩니다.

하지만, SOD3가 결핍된 쥐는 특별한 질환 없이 정상적으로 생명 유지합니다. 결국 유전자에 따라서 질병 발생 유무도 다르다는 것을 알 수 있습니다.

망간 SOD는 세포 내 활성산소의 산화환원 반응을 유지하는데 중요하며 세포 사멸과 관련된 유전자 발현에 도움을 줍니다.

 

망간 SOD 효소의 중요성에 대해서 알아보겠습니다.

인간을 포함한 모든 고등동물과 박테리아까지 SOD2 유전자를 모두 가지고 있습니다.

세포 안에서 발생하는 활성산소를 제거해줍니다.

하지만 세포 내에 망간 SOD 효소가 부족하면 활성산소의 피해를 받게 됩니다. 또한 40세를 고비로 망간 SOD 효소가 부족해집니다. 이로 인해서 강한 독성 중에 하나인 초과산화물을 제거하기가 어려워집니다.

 

망간 SOD 효소 부족이 어떤 질병들 초래하는지 알아보겠습니다.

활성산소가 제거되지 않으면 자가면역질환에 걸릴 위험에 노출됩니다.

에너지대사가 잘 되지 않아서 이로 인해 포도당대사가 잘 되지 않게 되고 결국, 당뇨병에 걸리기 쉽습니다.

에너지가 부족해지면 기운이 없고 만성피로증후군에 걸리기 쉽습니다.

 

SOD의 힘이 너무 강해도 문제가 됩니다.

사람에서 흔한 염색체 이상 질환 중 다운증후군은 대표적인 선천성 기형질환입니다. 다운증후군 환자의 염색체에는 SOD기능을 하는 유전자가 더 많이 있어서 정상적인 경우보다 SOD의 활동이 50%정도 더 많은 것으로 밝혀졌습니다.

 

SOD는 어떻게 해서 이 프리라디칼(Radical)을 제거하는지 알아보겠습니다.

다름 아닌 2개의 수퍼옥시드 라디칼을 붙잡아서 프리라디칼이 아닌 과산화수소라는 물질로 바꾸어 버리는 것입니다. 이렇게 2개의 수퍼옥시드 라디칼이 1개의 과산화수소로 바뀌는 반응속도는 SOD가 있을 때 무려 1만 배 정도로 빨라지게 됩니다.

 

망간 SOD 유전자와 항산화제에 대한 관계를 알아보겠습니다.

망간 SOD는 항산화와 밀접한 관련이 있는 대표적인 유전자입니다.

일반적으로 망간 SOD 유전자가 제대로 역할을 하지 못하면 체내의 유해산소를 관리하고 통제하는 기능이 상대적으로 떨어지는 것으로 알려져 있습니다.

유해산소란 체내의 대사과정에서 발생하는 자유기로서 화학적인 성질상 안정화되지 못하고 활동력이 매우 크기 때문에 신체 내에서 돌아다니면서 여러 가지 문제를 일으키는 것으로 연구되고 있습니다.

이러한 유해산소로부터 몸을 보호하는 능력을 항산화 능력이라고 하며 유해산소의 체내 양이 증가하면 피로감을 쉽게 느끼게 되고 노화를 촉진하며 피부 트러블과 같은 문제를 일으키는 것으로 알려져 있습니다.

 

SOD2 유전자와 상호작용하는 단백질에 대해서 알아보겠습니다.

SOD2 유전자는 SOD1, UBC, CAT, RELA, AQP8 유전자 등과 같은 다양한 단백질과 서로 상호작용 합니다. 그러면은 각 유전자들의 역할과, 관련된 질병들에 대해서 알아보겠습니다.

SOD1 유전자가 있습니다. SOD1은 Superoxide Dismutase1의 약어입니다.
SOD원 유전자는 몸 전체 세포에 슈퍼옥사이드 디스뮤타제라는 효소를 만들도록 명령을 내립니다. 이렇게 만들어진 효소를 통해서 세포 내에 활성산소가 축적되어지는 것을 방지해 줍니다.
염색체는 21q 22.11에 위치하고 있으며 대표적인 질환으로 진행성 운동 문제와, 근육 쇠약을 특징으로 하는 근위측성 측삭경화증이 있으며 이 질병은 SOD원 유전자에서 적어도 170개의 돌연변이로 인해 발생합니다.

UBC 유전자가 있습니다. UBC는 유비퀴틴 C(Ubiquitin C) 의 약어이며, 단백질 분해, DNA 수리, 세포주기 조절, 세포가 단백질과 같은 분자를 밖으로부터 안으로 세포막을 이용하여 삼키는 작용 및 다른 세포 신호 전달 경로의 조절 등을 합니다.
염색체는 12q 24.3에 위치하고 있고 관련 질병으로는 희귀성 난치 질환인 결절성 경화증, 상염색체 열성 유전 질환인 왜소증 등이 있습니다. 참고로 왜소증 영어명인 MULIBREY는 MULIBREY는 (MU)scle, (LI)ver, (BR)ain, (EY)e 등의 약어로 만든 단어입니다.

CAT가 있습니다. CAT는 카탈라아제(Catalase) 약어입니다.
카탈라아제는 세포에서 발견되는 가장 효율적인 효소이며 거의 모든 호기성 세포의 과산화소체(peroxisome)에 존재합니다. 카탈라아제 한 분자는 초당 수백만 분자의 과산화수소를 분해하여 산소와 물을 만들어 냅니다.

염색체는 11p 13에 위치하고 있고 관련 질병으로는 CAT 유전자에 적어도 13개 돌연변이로 인해 발생되는 무카탈라아제증(acatalasemia)이 있습니다. 이 질환은 선천적인 카탈라아제 결핍에 의해 구강 조직의 염증과 괴저성 구강염이 발생합니다. 다른 질환으로는 유방종양, 백반증, 고혈압, 2형 당뇨병 등이 있습니다.

RELA 유전자가 있습니다. RELA는 V-Rel Avian Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog A의 약어입니다.
RELA는 NF-카파 B(nuclear factor-kappa B)와 결합하여 세포 내에서 작동 하며 염색체는 11q 13에 위치에 있습니다.
참고로 NF-카파 B는 모든 세포에서 발견되며 사이토카인(Cytokine)과 같은 스트레스 자극에 세포 반응에 관련된 감염에 대한 면역 반응을 조절하는데 중요한 역할을 합니다.
질병으로는 뇌 종양의 일종인 상의 세포종(ependymoma)과 비장 기능이 이상이 생기는 증상인 비기능항진증(hypersplenism)이 있습니다.

 

AQP8 유전자가 있습니다. AQP8은 Aquaporin 8의 약어입니다.

아쿠아포린은 생체막에서 삼투압 작용을 통해 물 수송을 용이하게 하는 세포막 단백질입니다. 염색체는 16p 12에 위치하고 있고 관련 질병으로는 임신말기의 양수량이 800㎖ 이상인 양수과다증(polyhydramnios)과 임신 14주시 양수가 부족 현상인 양수과소증(oligohydramnios)이 있습니다.